近日，腫瘤學雜志Clinical Cancer Research發(fā)表了一項由和汕頭大學等機構的研究人員完成的II期臨床研究的結果。

該篇論文顯示，降糖藥二甲雙胍可能通過改善腫瘤病灶內(nèi)的免疫微環(huán)境（TIME）而使食管鱗狀細胞癌患者獲益。

實驗設計為在低劑量二甲雙胍治療（250 mg /天）的II期臨床試驗中，研究者分析了匹配的治療前后ESCC標本，以評估直接的抗ESCC活性。使用短期（1周）或長期（12周）低劑量二甲雙胍（50 mg / kg /天）治療，進行了使用致癌物誘發(fā)的ESCC小鼠模型的后續(xù)相關研究。

最終結果表示，與對照組相比，低劑量二甲雙胍不影響ESCC腫瘤的增殖與凋亡，但腫瘤部位的B細胞和T細胞明顯增多，腫瘤抑制性（CD11c +）和巨噬細胞明顯增加，而促腫瘤的巨噬細胞（CD163 +）明顯減少。二甲雙胍在體外增強了巨噬細胞介導的ESCC細胞吞噬作用。

研究人員利用體外基礎實驗和動物實驗證明，低劑量的二甲雙胍有利于TIME改善，表現(xiàn)了其在食管鱗狀細胞癌中的應用前景。

賽柏藍在國家藥監(jiān)局官網(wǎng)以“二甲雙胍”為關鍵詞搜索，共有310條藥品批文，涉及上百家藥企。

據(jù)了解，中國是全球糖尿病患者人數(shù)最多的國家，第九版《全球糖尿病地圖》顯示，我國目前有超過1.164億糖尿病患者，大多數(shù)為2型糖尿病（T2DM）患者。而二甲雙胍作為治療2型糖尿病的首選和全程藥物，也是單藥治療和聯(lián)合治療的首選藥物。

26項新作用，正在不斷挖掘中

米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2019年度二甲雙胍在中國公立醫(yī)療機構、實體藥店等銷售終端合計市場規(guī)模超過60億元，市場大也伴隨著競爭大，不但有原研藥和過評仿制藥同場競技，也有大批仿制藥企仍在市場中耕耘。

（圖片來源：米內(nèi)網(wǎng)）

但二甲雙胍的天花板遠遠尚未到達：

每隔一段時間，二甲雙胍就有新的研究成果被發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合用藥或可治療三陰乳腺癌；可護胃、降低胃癌風險……此外，抗衰老，促進毛發(fā)生長、協(xié)助戒煙、防霧霾等作用也引起了業(yè)內(nèi)的廣泛關注。

某種程度上，二甲雙胍的治療潛力正在被不斷挖掘，其中不乏進展到II期的臨床試驗，未來若能獲批新適應癥，將突破二甲雙胍60億銷量，實現(xiàn)新一輪市場放量。

1、減肥作用

二甲雙胍是一種能減肥的降糖藥。其能增加胰島素的敏感性，減少脂肪的合成。而對于很多2型糖友而言，體重的降低本身就是一件有利于血糖穩(wěn)定控制的事。

美國糖尿病預防計劃（DPP）研究小組的一項研究顯示，在非盲研究7年-8年的時間里，接受二甲雙胍治療的患者，體重平均減輕3.1千克。

2、抗衰老作用

日前，美國食品和藥物管理局是批準了“用二甲雙胍對抗衰老”的臨床試驗，國外科學家之所以將二甲雙胍作為抗衰老候選藥物，可能是因為二甲雙胍能增加向細胞中釋放的氧分子數(shù)量，從道理上來說，這似乎能增加機體的強健程度并延長壽命。

3、逆轉(zhuǎn)生物年齡

國際性科技期刊《Nature》官網(wǎng)刊發(fā)一篇重磅新聞。報道顯示，加州的一項小型臨床研究首次表明，逆轉(zhuǎn)人體表觀遺傳時鐘是可能的。在過去一年的時間里，9名健康志愿者服用了生長激素和兩種糖尿病藥物的混合物，其中就包括二甲雙胍。通過分析一個人基因組上的標記來衡量，他們的生物年齡平均下降了2.5年。

4、防霧霾

有研究結果顯示，美國西北大學的ScottBudinger教授領導的團隊在小鼠中證實，二甲雙胍可以預防霧霾引起的炎癥，阻止免疫細胞釋放一種危險分子到血液中，抑制動脈血栓的形成，從而降低心血管疾病的發(fā)病風險。

5、協(xié)助戒煙

賓夕法尼亞大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，長期的尼古丁使用會導致AMPK信號通路的激活，而尼古丁戒斷時AMPK信號通路會受到抑制。因此他們推斷如果用藥物激活AMPK信號通路就可能緩解戒斷反應。

二甲雙胍是一種AMPK激動劑。當研究人員給產(chǎn)生尼古丁戒斷反應的小鼠使用二甲雙胍時，他們發(fā)現(xiàn)這可以緩解小鼠的戒斷反應。他們的研究表明二甲雙胍可以用于協(xié)助戒煙。

6、抗炎

有臨床前研究及臨床研究表明，二甲雙胍不僅能通過改善諸如高血糖、胰島素抵抗及致動脈粥樣硬化的血脂異常的代謝參數(shù)來改善慢性炎癥，而且有直接的抗炎作用。

研究指出，二甲雙胍能抑制炎癥反應，主要是通過AMP活化蛋白激酶(AMPK)-依賴或非依賴方式抑制核轉(zhuǎn)錄因子B (NFB)。

7、可促進毛發(fā)增長，治療脫發(fā)

加州大學洛杉磯分校華人科學家Huang Jing 團隊發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍、雷帕霉素等藥物，可以刺激小鼠休止期毛囊進入生長期，促進毛發(fā)生長，相關研究被發(fā)表在著名學術期刊《細胞報告》上。

而且，科學家在用二甲雙胍治療中國和印度的多囊卵巢綜合征患者時，也曾觀察到，二甲雙胍與頭發(fā)脫落減少有關。

此外，不同研究結果顯示，在一些影響女性身體健康的疾病上，二甲雙胍也有新發(fā)現(xiàn)。

8、降低特定孕婦的流產(chǎn)、早產(chǎn)風險

柳葉刀子刊上的一項研究顯示，二甲雙胍或可降低特定孕婦的流產(chǎn)、早產(chǎn)風險。

據(jù)報道，來自挪威科技大學（NTNU）、St.Olavs醫(yī)院的科學家們進行了一項為期近20年的研究發(fā)現(xiàn)：多囊卵巢綜合征患者在懷孕3個月末服用二甲雙胍，可能會降低后期流產(chǎn)和早產(chǎn)的風險。

9、改善多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征是一種以高雄激素血癥、卵巢功能障礙、多囊卵巢形態(tài)為特征的異質(zhì)性疾病，其發(fā)病機制不清，患者常存在不同程度的高胰島素血癥。研究表明，二甲雙胍可通過減輕胰島素抵抗，恢復其排卵功能，改善高雄激素血癥。

10、聯(lián)合用藥，或可治療三陰乳腺癌

芝加哥大學的Marsha rich rosner博士帶領的團隊發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與另一種老藥血紅素（ panhematin）聯(lián)用，可以靶向治療嚴重威脅女性健康的三陰乳腺癌。

并且有證據(jù)表明，這種治療策略可能對肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多種癌癥有效，相關研究發(fā)表在頂級期刊《自然》上。

11、心血管保護作用

二甲雙胍具有心血管保護作用，是目前唯一被糖尿病指南推薦為有明確心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。研究表明，二甲雙胍的長期治療與新診斷的2型糖尿病患者及已經(jīng)發(fā)生了心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病發(fā)生風險下降顯著相關。

12、改善腸道菌群

有研究顯示，二甲雙胍能夠恢復腸道菌群的比例，使其向有利于健康的方向轉(zhuǎn)變。為腸道有益菌提供優(yōu)勢生存環(huán)境，從而起到降低血糖、正向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用。

13、有望治療部分自閉癥

最近，麥吉爾大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可治療某些形式自閉癥的脆性X綜合征，且該創(chuàng)新性研究發(fā)表在《自然》子刊《NatureMedicine》雜志上。目前，自閉癥是科學家認為可以用二甲雙胍治療的許多醫(yī)學病癥之一。

14、逆轉(zhuǎn)肺纖維化

美國阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究人員發(fā)現(xiàn)，在人類特發(fā)性肺纖維化患者和用博萊霉素引發(fā)的小鼠肺纖維化模型中，纖維化組織的AMPK活性降低，而且組織中抗拒細胞凋亡的肌成纖維細胞增多。

在肌成纖維細胞中使用二甲雙胍激活AMPK可以讓這些細胞重新對細胞凋亡敏感。而且在小鼠模型中二甲雙胍可以加快已經(jīng)產(chǎn)生的纖維化組織的消融。這項研究表明二甲雙胍或其它AMPK激動劑可以用于逆轉(zhuǎn)已經(jīng)產(chǎn)生的纖維化。

15、逆轉(zhuǎn)認知障礙

德州大學達拉斯分校的研究人員建立了一個模擬與疼痛相關的認知障礙的小鼠模型。他們利用這一模型對多種藥物的療效進行了檢測。

實驗結果表明使用200毫克/公斤體重的二甲雙胍治療小鼠7天可以完全逆轉(zhuǎn)因疼痛而產(chǎn)生的認知障礙。

而治療神經(jīng)痛和癲癇的加巴噴丁卻沒有這樣的療效。這意味著二甲雙胍可以老藥新用，治療神經(jīng)痛患者的認知障礙。

16、抑制腫瘤生長

日前，據(jù)奇點網(wǎng)消息，歐洲腫瘤研究所的學者們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和禁食可以協(xié)同作用，抑制小鼠腫瘤的生長。

通過進一步研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和禁食通過 PP2A-GSK3β-MCL-1通路抑制腫瘤生長，研究發(fā)表在Cancer Cell上。

17、可防黃斑變性

來自中國臺灣地區(qū)臺中榮民總醫(yī)院的Yu-Yen Chen博士最新發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍的2型糖尿病患者的年齡相關性黃斑變性（AMD）發(fā)病率要明顯低得多。這就表明，在控制糖尿病的同時，二甲雙胍的抗炎和抗氧化功能對AMD有保護作用。

18、或可減少糖皮質(zhì)激素不良反應

近日，《柳葉刀-糖尿病和內(nèi)分泌學》發(fā)表了一項研究——研究結果顯示，在2期臨床試驗中，二甲雙胍用于慢性炎癥性疾病的患者，能夠改善代謝健康，減少糖皮質(zhì)激素治療的嚴重副作用。

有實驗提示，二甲雙胍可能通過關鍵代謝蛋白AMPK起作用，且與糖皮質(zhì)激素的作用機制恰恰相反，有潛力逆轉(zhuǎn)大量使用糖皮質(zhì)激素帶來的副作用。

19、有望治療多發(fā)性硬化癥

此前，英國劍橋大學的Robin J.M. Franklin和他的弟子Peter van Wijngaarden領導的研究團隊，在頂級期刊《細胞·干細胞》上發(fā)文稱，他們發(fā)現(xiàn)一類特殊的老化神經(jīng)干細胞，經(jīng)過二甲雙胍處理之后，能恢復對促分化信號的響應，重現(xiàn)年輕態(tài)的活力，進一步促進神經(jīng)髓鞘的再生。

這一發(fā)現(xiàn)意味著，二甲雙胍有望用于治療不可逆的神經(jīng)變性相關疾病，例如多發(fā)性硬化癥等。

20、有望改善腎衰竭和腎病死亡風險

藥明康德內(nèi)容團隊醫(yī)學新視點發(fā)布消息稱，萬人研究顯示，二甲雙胍或可改善腎衰竭和腎病死亡風險。

一個發(fā)表在美國糖尿病協(xié)會（ADA）旗下期刊《糖尿病護理》（Diabetes Care）上的研究結果顯示——對超過一萬人的用藥和生存分析顯示，合并慢性腎病（CKD）的2型糖尿病患者服用二甲雙胍，與死亡風險和終末期腎病（ESRD）風險降低有關，且未增加乳酸酸中毒的風險。

雖然二甲雙胍有這么多振奮人心的發(fā)現(xiàn)，但是藥三分毒，大家不要自行買藥服用，要在醫(yī)師指導下使用。

21、可護胃，降低胃癌風險

近日，世界頂級科學期刊《CELL》的子刊《Cell Stem Cell》官網(wǎng)更新了有關二甲雙胍的最新研究：二甲雙胍可以調(diào)節(jié)胃內(nèi)干細胞的代謝，促使它們分化為產(chǎn)胃酸的胃壁細胞。

研究顯示，AMPK代謝通路促進干細胞生成分泌酸的壁細胞，二甲雙胍通過激活AMPK和KLF4減慢祖細胞增殖的同時，也可以通過激活AMPK和PGC1a誘導壁細胞成熟，這為二甲雙胍為何會增加酸分泌并降低人患胃癌的風險提供了潛在的暗示。

此外，2018年一項研究表明：二甲雙胍的使用以持續(xù)和劑量反應的方式使幽門螺旋桿菌根除的糖尿病患者，胃癌風險降低了51%。

22、術前服用，降低患者死亡率

據(jù)藥明康德旗下賬號醫(yī)學新視點消息，近期《美國醫(yī)學會雜志-外科學》發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)了經(jīng)典降糖藥二甲雙胍在控制血糖之外的又一項益處：術前服用二甲雙胍，可能與糖尿病患者術后死亡率和再入院風險降低有關。

23、延長攜帶KRAS突變的晚期腸癌患者生存時間

據(jù)奇點網(wǎng)消息，近日，中國科學家團隊中山大學中山醫(yī)學院高國全團隊在著名期刊PNAS上發(fā)表重要研究成果。

他們分析了數(shù)千名晚期腸癌患者的治療數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：在攜帶KRAS突變的晚期腸癌患者中，與使用其他類型降糖藥相比，服用二甲雙胍降糖的腸癌患者總生存時間延長37.8個月，中位無進展生存時間（mPFS）延長8.1個月。

24、預防癌癥和中風趨勢

據(jù)醫(yī)學新視點消息，美國糖尿病協(xié)會第80次科學會議（2020ADA年會）公布了糖尿病預防計劃結果研究（DPPOS）的最新數(shù)據(jù)——二甲雙胍22年持續(xù)降低糖尿病風險，展現(xiàn)預防癌癥和中風趨勢。

25、修復大腦損傷

在《自然·醫(yī)學》雜志上，來自加拿大多倫多大學醫(yī)學科學研究所和多倫多兒童醫(yī)院的研究人員發(fā)表了試驗結果：對于接受過顱腦放療的兒童腦瘤患者來說，相比安慰劑，二甲雙胍明顯提高了他們的工作記憶和陳述記憶功能，修復了白質(zhì)的損傷。