在《細(xì)胞》子刊Cell Reports的最新一期上，來自復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院的一支研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了他們開發(fā)的三種新方案，成功實(shí)現(xiàn)了在成年動(dòng)物中高效替換一類發(fā)生故障的腦細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）。鑒于這類細(xì)胞發(fā)生的故障與阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、帕金森病等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，研究人員相信，這一研究進(jìn)展將為相關(guān)疾病的治療提供新的思路和實(shí)現(xiàn)方案，三種方案各自的優(yōu)勢和適用場景將為未來的臨床治療中提供多種選擇。

小膠質(zhì)細(xì)胞是一類特殊的免疫細(xì)胞，分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括大腦、脊髓和視網(wǎng)膜。小膠質(zhì)細(xì)胞的作用就像腦中的“清潔工”，它們幫助清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的“垃圾”，比如與阿爾茨海默病有密切關(guān)系的淀粉樣蛋白。然而，近年來有很多科學(xué)證據(jù)顯示，當(dāng)這種細(xì)胞發(fā)生故障，比如攜帶了致病的基因突變，它們會(huì)從“清潔工”變身為“神經(jīng)元?dú)⑹帧?，激發(fā)神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生。

有人因此設(shè)想，通過基因療法用功能正常的基因取代小膠質(zhì)細(xì)胞中的缺陷基因，可以緩解甚至消除這些疾病。然而，研究人員指出，由于病毒載體的局限，目前的手段難以在全腦范圍內(nèi)操控小膠質(zhì)細(xì)胞，成為基因治療的一個(gè)應(yīng)用瓶頸。

通過骨髓細(xì)胞或外源小膠質(zhì)細(xì)胞的移植，替換原生小膠質(zhì)細(xì)胞，是另一種治療思路。但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上的結(jié)果表明，替換效率不足2%，或者必須在特定的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物（且必須在發(fā)育早期完成替換）身上進(jìn)行替換，因此同樣局限了這類策略在臨床醫(yī)療上的應(yīng)用。

在此次的研究中，彭勃教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)挑戰(zhàn)了小膠質(zhì)細(xì)胞替換這一難題。

他們在先前的工作中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用藥物消除已有的小膠質(zhì)細(xì)胞時(shí)，剩下的少數(shù)小膠質(zhì)細(xì)胞具有驚人的自我更新潛能。因此，在這一基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了三類不同的小膠質(zhì)細(xì)胞替換方案。

▲本研究示意圖：原有的替換/移植方案（tBMT和tMT）替換效率低，新的三種方案可以實(shí)現(xiàn)高效替換（圖片來源：參考資料[1]）

具體來說，研究人員首先利用一種藥物高效清除了成年小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞，同時(shí)不引起明顯的副作用。其后，通過骨髓移植引入外源性的骨髓細(xì)胞。這些骨髓細(xì)胞可進(jìn)入腦內(nèi)并分化成小膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞，在大腦中的替換效率超過92%；而在視網(wǎng)膜和脊髓，也分別有超過99%和93%的小膠質(zhì)細(xì)胞被外源性細(xì)胞替換。

這一方案通過骨髓移植以極高的替換效果取代了原有的小膠質(zhì)細(xì)胞，因此研究人員將其命名為mrBMT（microglia replacement by bone marrow transplantation）。

考慮到mrBMT使用的供體細(xì)胞為骨髓細(xì)胞，而骨髓細(xì)胞的捐獻(xiàn)來源十分有限，彭勃團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)了第二種小膠質(zhì)細(xì)胞替換方案，改用更易獲取、數(shù)量更多的血液細(xì)胞來誘導(dǎo)分化為小膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞。該方案命名為mrPB（microglia replacement by peripheral blood），在替換原生小膠質(zhì)細(xì)胞的替換效率上也超過了80%。

在某些特定情況下，患者可能只需要在大腦特定區(qū)域替換故障的小膠質(zhì)細(xì)胞，不用涉及其他腦區(qū)，因此在第三種方案mrMT中，研究人員將外源的正常小膠質(zhì)細(xì)胞移植到特定的局部腦區(qū)，取代故障細(xì)胞。相比之下，前兩種方案，mrBMT和mrPB產(chǎn)生的小膠質(zhì)細(xì)胞仍與正常小膠質(zhì)細(xì)胞有細(xì)微差別，而第三種方案中，移植的細(xì)胞可以完全保留小膠質(zhì)細(xì)胞的特征。

研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)說，這三種全新的小膠質(zhì)細(xì)胞替換方案，是首次在全中樞神經(jīng)系統(tǒng)范圍或特定腦區(qū)實(shí)現(xiàn)高效替換小膠質(zhì)細(xì)胞，也首次在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模的細(xì)胞移植?！叭N方案有各自的優(yōu)點(diǎn)和局限性，但每種方案都更適合不同的應(yīng)用場景。”彭勃教授指出，“我們希望這三種方案都能為治療小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病開辟新的道路?！?

參考資料：

[1] Zhen Xu et al., (2020) Efficient strategies for microglia replacement in the central nervous system. Cell Reports. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108041

[2] Scientists replace malfunctioning 'vacuum cleaner' cells linked to neurological disorders. Retrieved Aug. 12, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-08/fu-srm081020.php