近日，Passage Bio在研GM1神經節(jié)苷脂貯積癥基因療法PBGM01的I/II期臨床試驗遭到了美國FDA的臨床擱置，研究或將推遲至今年底左右開始，目的是為了對該療法遞送方法的相關風險進行進一步的評估。

Passage Bio是一家基因治療公司，由該領域的先驅James Wilson參與創(chuàng)建，致力于將腺相關病毒（AAV）基因療法應用于治療由單基因缺陷引起的中樞神經系統(tǒng)（CNS）罕見疾病。該公司在去年完成了2.25億美元的2輪融資，在今年2月完成了2.16億美元的首次公開募股，推動多款基因療法進入臨床開發(fā)。

該公司目前正在優(yōu)先開發(fā)PBGM01，通過小腦延髓池內（ICM）注射單劑量PBGM01治療嬰兒GM1神經節(jié)苷脂貯積癥，這是由β-半乳糖苷酶（β-gal）缺乏而引起的一種遺傳性溶酶體疾病。PBGM01利用下一代AAVhu68病毒載體將編碼β-gal的改良DNA編碼序列遞送至細胞內，使用這種載體和給藥途徑的目的是提高CNS和外周神經系統(tǒng)（PNS）中的β-gal水平。

GM1神經節(jié)苷脂貯積癥可導致CNS和PNS的漸進性損害。嬰兒型疾病的特點是在第一年發(fā)病，癥狀包括肌肉張力減退，進行性CNS功能障礙導致耳聾、失明、僵硬，進行性骨骼發(fā)育不良導致限制性肺病和吸入性肺炎。該病進展迅速，預期壽命為2-4年。在全球范圍內，該病的發(fā)病率估計為每十萬活產兒中有0.5-1例，嬰兒GM1約占此類病例的62.5%。目前，還沒有批準的疾病修正療法。在臨床上，針對GM1嬰兒，僅有包括使用飼管和呼吸機的支持性護理方案。

PBGM01臨床前數據（敲除小鼠模型）：大腦和外周器官β-gal穩(wěn)定表達、改善神經功能、延長生存期

今年6月，該公司與賓夕法尼亞大學的基因治療團隊合作，向FDA提交了PBGM01治療GM1神經節(jié)苷脂貯積癥的研究性新藥申請（IND），計劃啟動一項I/II期臨床試驗。但現(xiàn)在該項目遇到了障礙。在收到申請文件后，F(xiàn)DA就將IND置于臨床擱置狀態(tài)，等待對擬用遞送裝置的生物相容性進行額外的風險評估。

Passage Bio的全部先導候選基因療法，包括PBGM01，全部通過顱頸交界處的小腦延髓池內（ICM）注射來實現(xiàn)治療。小腦延髓池是大腦下部的一個空間。Passage Bio認為，ICM給藥可以改善大腦和脊髓的生物分布，降低毒性，減少中和抗體的影響。ICM給藥比其他給藥途徑能產生更高的蛋白表達，這使得Passage Bio選擇它作為其主要候選療法的可能給藥方法。

然而，正如其在今年早些時候發(fā)布的IPO文件中描述的那樣，Passage Bio知道ICM給藥方式存在一些潛在的或可察覺的風險。Passage Bio指出：“雖然這種給藥方法已經有幾十年了，但它在治療中的應用相對較新，目前沒有任何療法被批準采用ICM給藥，而且它可能被認為比更常見的給藥方法（如靜脈注射）具有更大的風險?！?。

此次臨床擱置意味著，F(xiàn)DA認為那些風險更大的觀點可能有一定的價值。目前，Passage Bio仍在等待FDA的正式書面反饋，該公司正在“評估進行額外風險評估的選項”，以減輕擔憂，并解除臨床限制。

就目前的情況來看，Passage Bio可能只需要很短的延遲。在提交IPO申請時，Passion Bio計劃在2020年下半年開始1/2期臨床試驗。隨著IND的臨床擱置，Passage Bio現(xiàn)在預計將在2020年第四季度或2021年第一季度給第一位患者注射藥物，并預計將在2021年上半年報告30天的安全性和生物標志物數據。

參考來源：

1、Passage Bio slapped with gene therapy clinical hold

2、Passage Bio Corporate Presentation