近日，貝達藥業(yè)ALK抑制劑恩沙替尼一線治療ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的國際多中心III期研究eXalt3的期中分析結(jié)果亮相世界肺癌大會（IASLC WCLC）主席團研討會（Presidential Symposium）。

恩沙替尼是貝達藥業(yè)及其控股子公司美國Xcovery公司共同研發(fā)的一種新一代ALK 酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。目前該藥已在國內(nèi)申請上市，適應(yīng)癥是此前接受過克唑替尼治療后進展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，該上市申請?zhí)幱诘诙嗁Y料發(fā)補，預(yù)計有望今年在國內(nèi)獲批上市。

eXalt3研究共入組290例ALK陽性NSCLC患者，試驗中患者隨機被分配到恩沙替尼組（143例）或克唑替尼（147例）組。截至2020年7月1日數(shù)據(jù)，64名恩沙替尼治療的患者和25名克唑替尼治療的患者仍在組接受治療觀察，其中恩沙替尼治療組的中位無進展生存期（mPFS）為25.8個月，克唑替尼治療組為12.7個月，而兩組的平均隨訪時間分別為23.8個月和20.2個月。

此外，在可測量腦轉(zhuǎn)移病灶的患者中，BIRC（即盲態(tài)獨立評審委員會）評估的顱內(nèi)ORR恩沙替尼組為64%，克唑替尼組為21%。在基線無腦轉(zhuǎn)移的患者中，恩沙替尼組與克唑替尼組相比，治療中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的比率也顯著降低（12個月內(nèi)分別為4%和24%）。且生存分析（K-M曲線）顯示，在治療后36個月時間點，恩沙替尼組只有不到40%患者進展，而克唑替尼組有75%的患者進展。

鑒于恩沙替尼在eXalt3研究中優(yōu)異表現(xiàn)，公司表示將積極準備中美一線治療NSCLC適應(yīng)癥的上市申報，屆時恩莎替尼有望成為第一個由中國公司主導(dǎo)的在全球同步上市的自主創(chuàng)新藥。而且，值得一提的是，恩沙替尼有望成為國內(nèi)首個獲批的國產(chǎn)ALK抑制劑。

關(guān)于ALK陽性NSCLC和ALK抑制劑

肺癌是發(fā)病率和死亡率較高的一類癌癥，包括非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中NSCLC患者約占85%左右。間變性淋巴瘤激酶（ALK）是NSCLC重要的致癌驅(qū)動因子之一，ALK融合蛋白基因在NSCLC患者中的陽性率為5%左右，且多見于年輕、不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者。

研究表明：ALK激活之后能夠?qū)е孪掠涡盘柾繁患せ?，進而引發(fā)腫瘤的發(fā)生和存活，ALK抑制劑能夠有效抑制ALK的活性，從而起到抑制腫瘤生長的作用。目前，全球已經(jīng)批準3代ALK抑制劑，即一代的克唑替尼，二代的色瑞替尼、阿來替尼和布加替尼，三代的勞拉替尼（詳見下表）。

克唑替尼是首個獲批的ALK抑制劑，可對ALK、c-MET及ROS-1融合蛋白產(chǎn)生抑制作用，已在美國、日本、歐盟等多個國家和地區(qū)獲批上市，其近年來銷售額在5-6億美元之間。

色瑞替尼，由諾華開發(fā)，效價是克唑替尼的20倍，臨床用于經(jīng)克唑替尼治療后病情惡化或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿腁LK陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療，且被批準一線治療ALK陽性的晚期NSCLC患者。其ALK陽性細胞系模型實驗結(jié)果提示，色瑞替尼能夠有效抑制包括L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y等克唑替尼獲得性耐藥相關(guān)的ALK突變，但對G1202R和F1174C突變無效。而且色瑞替尼可以通過血腦屏障，對腦轉(zhuǎn)移患者有效。不過，色瑞替尼上市前3年全球銷售額均低于1億美元，在藥物市場并不順風順水。

阿來替尼（alectinib），由日本中外制藥株式會社（羅氏旗下）研發(fā)，可抑制多數(shù)克唑替尼獲得性耐藥突變，包括G1269A、L1196M、C1156Y、L1152R、F1174L等。目前已在美國、歐盟、日本和國內(nèi)獲批，其全球銷售額也是逐年攀升，于2019年達到876百萬瑞士法郎，是目前銷售額最高的一款A(yù)LK抑制劑。

布加替尼（也叫布格替尼），由Ariad（武田的子公司）開發(fā)，屬于ALK和EGFR雙靶點抑制劑，且可以通過血腦屏障，對克唑替尼的耐藥突變L1196M、F1174C、S1206R、E1210K、F1245C等具有抗腫瘤活性。自2017年在美國獲批以來，布加替尼全球銷售至今未突破1億美元。

勞拉替尼由輝瑞開發(fā)，是第三代口服ATP競爭性小分子ALK及ROS1的雙靶點抑制劑，用于治療ALK融合基因陽性無法切除的復(fù)發(fā)性NSCLC。與現(xiàn)有的ALK抑制劑相比，勞拉替尼血腦屏障通透性更高，且對TKI耐藥的ALK突變的治療效果更好，包括Crizotinib、Alectinib和Ceritinib耐藥的EML4-ALK突變類型(如G1202R突變)。但由于上市時間較短，其全球銷售額尚無統(tǒng)計參比意義。

除了上述已經(jīng)獲批的三代ALK抑制劑，目前第四代ALK抑制劑也已出現(xiàn)，如Turning Point Therapeutics的TPX-0131和TPX-0005。其中TPX-0131有一個緊湊的大環(huán)結(jié)構(gòu)設(shè)計，適合插入到腺苷結(jié)合口袋，覆蓋從守門基因 L1196到G1202一系列突變，具有抑制野生型和突變型ALK耐藥突變的功能。而TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）可以有效針對獲得性突變ALK G1202R。