過去10年來，免疫檢查點抑制劑和CAR-T細(xì)胞療法的出現(xiàn)，徹底改變了許多類型癌癥的治療標(biāo)準(zhǔn)，也標(biāo)志著現(xiàn)代免疫療法用于腫瘤學(xué)的新時代。近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、國家癌癥中心團隊在《柳葉刀?腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）發(fā)表論文，回顧了近20年間腫瘤免疫療法臨床試驗在中國的發(fā)展。

這項研究基于中國國家權(quán)威數(shù)據(jù)庫——藥物臨床試驗登記與信息公示平臺（chinadrugtrials），共納入了2010年~2019年間登記的365項腫瘤免疫臨床試驗，涉及103款正在開發(fā)的免疫療法。

一、試驗數(shù)量年均增長率70％

數(shù)據(jù)顯示，從2010年到2019年，中國每年啟動的免疫療法試驗數(shù)量均有所增加，年均增長率為70％。其中，與2015年相比，2016年啟動的臨床試驗數(shù)量大幅增加了363％。

▲腫瘤免疫臨床試驗及新產(chǎn)品數(shù)量（圖片來源：參考資料[1]）

根據(jù)研究階段進行劃分，1期臨床試驗有148例（41％），2期臨床試驗有79例（22％），3期臨床試驗有137例（38％），另有1項試驗分期未知。每年新登記的新型免疫療法數(shù)量也隨著時間的推移而顯著增加，年均增長率為49％。

積極的增長數(shù)據(jù)也表明，自2015年以來中國生物醫(yī)藥行業(yè)取得了較大進步。

二、研發(fā)管線高度集中

文章指出，在中國，腫瘤免疫療法的研發(fā)管線高度集中，即專注于極少的靶標(biāo)和治療類別，而新型靶標(biāo)和新型細(xì)胞療法卻較少。對此，研究人員根據(jù)作用機理將這些在研療法按照治療類別進行劃分，并給出了每種候選藥的靶標(biāo)和最新研發(fā)階段。

▲按治療類別、靶點和臨床分期劃分（圖片來源：參考資料[1]）

數(shù)據(jù)顯示，103種在研療法對應(yīng)了34種不同的靶點，其中PD-1和PD-L1是研究最廣泛的靶點，分別有23種（22％）和14種（14％）。其次是CD19和CTLA-4，分別有8種和7種。

103種在研免疫療法中有57種（55％）是靶向T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)劑，16種為細(xì)胞療法，另有15種為其他免疫調(diào)節(jié)劑。

▲粉色圓圈的大小代表在特定臨床階段的產(chǎn)品數(shù)量（圖片來源：參考資料[1]）

文章指出，高度集中的在研管線，與中國本土生物醫(yī)藥公司的新藥研發(fā)模式有關(guān)——優(yōu)先選擇與臨床已驗證的化合物相似的產(chǎn)品進行開發(fā)，可以一定程度避免藥物開發(fā)失敗的風(fēng)險。

此外，雙特異性抗體在中國的開發(fā)受到大家歡迎。研究人員提到，在全球范圍內(nèi)，這些新的靶向免疫療法大多處于早期開發(fā)階段，不良反應(yīng)和療效預(yù)測指標(biāo)仍有待探索。因此，作者表示，提高創(chuàng)新藥物研發(fā)效率和降低風(fēng)險之間的平衡值得醫(yī)藥公司和決策者注意。

三、PD-1/L1療法研發(fā)主流下的思考

目前，中國已有多款由本土公司開發(fā)的創(chuàng)新PD-1抗體獲批上市。在臨床試驗方面，抗PD-1/L1療法在中國的臨床數(shù)量年均增長率為152％。文章提到，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）于2018年發(fā)布關(guān)于《抗PD-1/PD-L1單抗品種申報上市的資料數(shù)據(jù)基本要求》，以標(biāo)準(zhǔn)化臨床試驗并加快批準(zhǔn)流程。截至2019年12月，共有279例為PD-1/L1產(chǎn)品的臨床試驗，占全部腫瘤免疫臨床試驗的76％。

其中，127例為單藥臨床試驗（46％），152例為聯(lián)合藥物研究（54％）。數(shù)據(jù)顯示，單藥試驗的比例每年下降30％，而聯(lián)合用藥研究的比例每年上升34％?？梢钥吹剑S著時間推移，抗PD-1/L1療法的臨床開發(fā)策略已發(fā)生由單藥向聯(lián)合用藥的顯著轉(zhuǎn)變。

▲抗PD-1/L1產(chǎn)品單藥或聯(lián)合用藥試驗數(shù)量（圖片來源：參考資料[1]）

不過，研究人員也指出，數(shù)據(jù)中觀察到不少相同的聯(lián)合策略。比如，在152個聯(lián)合試驗中就包括87個（57％）化療，57個（38％）的靶向治療，27個（18％）的免疫治療。同時，涉及兩種以上的治療方式的研究也不少（25個，16％）。因此，他們強調(diào)，應(yīng)更加重視具有強大科學(xué)基礎(chǔ)的新策略，聯(lián)合用藥的理由和風(fēng)險評估是必須的。

研究人員還針對抗PD-1/L1療法試驗的目標(biāo)患者人群，按癌癥類型和治療方案進行了分析。數(shù)據(jù)顯示，與整體藥物試驗的癌癥類型分布（試驗比例較低）相反，中國針對本土高發(fā)癌癥進行了大量的抗PD-1/L1療法試驗，包括279項肝細(xì)胞癌試驗（29％），18項食管癌試驗和15項胃癌試驗。這將有助于為這些未滿足的臨床需求找到有希望的治療選擇。

值得注意的是，對于抗PD-1/L1療法已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，目前仍有許多在研療法在進行相同適應(yīng)癥的試驗，如非小細(xì)胞肺癌和復(fù)發(fā)性或難治性淋巴瘤。

注：黃色代表適應(yīng)癥在全球獲批，綠色代表適應(yīng)癥在中國獲批

▲抗PD-1/L1試驗?zāi)繕?biāo)人群（圖片來源：參考資料[1]）

而其它抗PD-1/L1療法已獲批的適應(yīng)癥，如默克爾細(xì)胞癌、腎癌、間皮瘤、子宮內(nèi)膜癌等臨床試驗則較少。此外，文章還提到，將新輔助、輔助或維持治療與手術(shù)、放化療相結(jié)合是值得探討的。

可以看到，對于抗PD-1/L1療法的開發(fā)，新藥組合策略、患者人群對于改善試驗質(zhì)量，提供高級證據(jù)，以及未來產(chǎn)品擴大適應(yīng)癥均有重要影響。文章肯定了這類產(chǎn)品在滿足臨床需求方面的重要意義，并提出差異化開發(fā)策略的建議。

總的來說，過去5年來中國腫瘤免疫治療的臨床試驗有了極大的發(fā)展。不過文章指出，我們?nèi)匀恍枰谛掳袠?biāo)、用于上市許可的細(xì)胞療法、新的聯(lián)合策略以及抗PD-1/L1了療法試驗的靶標(biāo)患者人群等方面進行努力。研究人員們相信，中國本土生物醫(yī)藥公司已準(zhǔn)備好在免疫腫瘤治療方面取得突破，這將有助于全球研發(fā)并滿足癌癥患者的需求。

參考資料

[1]Clinical development of immuno-oncology in China . Retrieved Aug 1，2020,from https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(20)30329-6/fulltext

[2]公開資料