8月14日，來自復(fù)宏漢霖的中國首款曲妥珠單抗生物類似藥獲批上市，獲得原研產(chǎn)品赫賽汀在中國已獲批準(zhǔn)的所有適應(yīng)癥。同日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）公開征求《生物類似藥相似性評價和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。

此前，百奧泰旗下阿達(dá)木單抗生物類似藥（格樂立）和復(fù)宏漢霖利妥昔單抗生物類似藥（漢利康）均相繼在中國獲得5項適應(yīng)癥。隨著生物類似藥研發(fā)和評價的不斷深入，這類產(chǎn)品的相似性評價及適應(yīng)癥外推的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)成為業(yè)界備受關(guān)注的重點(diǎn)領(lǐng)域。

什么是“相似性”？

根據(jù)意見稿，相似性是指：生物類似藥與參照藥之間高度相似，在純度、安全性及有效性不存在有臨床意義的差別。生物類似藥相似性評價應(yīng)基于藥學(xué)、非臨床、臨床比對研究結(jié)果進(jìn)行綜合評價，以確定候選藥與參照藥的整體相似性。

意見稿指出，生物類似藥逐步遞進(jìn)研究的不同階段均應(yīng)開展相似性評價，以助于指導(dǎo)后續(xù)針對性開展比對研究，進(jìn)而對相似性進(jìn)行整體評價。

前期研究結(jié)果顯示，候選藥與參照藥之間存在差異，但該差異對安全有效性的影響尚不確定的，在經(jīng)后續(xù)針對性對比研究后，未發(fā)現(xiàn)其具有臨床意義的影響，則可認(rèn)為候選藥與參照藥之間具有相似性。

什么是適應(yīng)癥外推？

根據(jù)意見稿，適應(yīng)癥外推是指：在參照藥獲批適應(yīng)癥范圍內(nèi)，生物類似藥由直接臨床比對試驗獲批的適應(yīng)癥，通過相關(guān)的數(shù)據(jù)和信息來科學(xué)的證明并獲得其他未經(jīng)直接研究的適應(yīng)癥。

意見稿提到，適應(yīng)癥外推是基于現(xiàn)有參照藥和候選藥所有資料的科學(xué)考量，需評估并論證在未經(jīng)直接研究的適應(yīng)癥人群中，候選藥與參照藥之間是否存在作用機(jī)制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差異。

通常，外推需同時滿足以下條件：1）已使用了敏感的臨床試驗?zāi)Ｐ?，能夠檢測參照藥與候選藥的差異；2）臨床相關(guān)的作用機(jī)制和/或相關(guān)受體相同；3）經(jīng)對生物類似藥的安全性和免疫原性進(jìn)行了充分的表征，并且推斷的適應(yīng)癥沒有特殊或額外的安全性問題。

案例分析

阿達(dá)木單抗（修美樂）是通過中和體內(nèi)腫瘤壞死因子α（TNF-α）在全球獲準(zhǔn)用于多個適應(yīng)癥的治療，其中，中至重度的強(qiáng)制性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斑塊型銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎的病理機(jī)制均為TNF-α異常高表達(dá)，阿達(dá)木單抗對這些適應(yīng)癥的主要作用機(jī)制主要是結(jié)合和中和可溶性腫瘤壞死因子-α（sTNF-α）。而在中至重度克隆恩病和潰瘍性結(jié)腸炎中，TNF-α作為主要的促炎因子是發(fā)病機(jī)制中重要的調(diào)節(jié)因子，阿達(dá)木單抗對此類炎癥性腸病的作用機(jī)制除結(jié)合sTNF外，還通過結(jié)合跨膜腫瘤壞死因子-α（tmTNF-α）發(fā)揮作用。

意見稿指出，適應(yīng)癥外推時，應(yīng)評估PK、PD、臨床對比研究中是否采用了敏感模型支持臨床相似性評價，并關(guān)注是否針對阿達(dá)木單抗在不同適應(yīng)癥中的已知或潛在作用機(jī)制開展了生物功能活性等研究，如sTNFα結(jié)合活性（ELISA）、sTNFα結(jié)合動力學(xué)（SPR法）、TNFα中和活性、凋亡抑制等，因單克隆抗體多具有多重生物學(xué)活性，應(yīng)根據(jù)與臨床效果的相關(guān)程度確定評判相似性的權(quán)重，并設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。例如，由銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎外推至炎癥性腸病時，應(yīng)充分評估基于Fc端作用機(jī)制生物學(xué)活性或免疫學(xué)特性指標(biāo)的相似性，或可考慮建立針對體外炎癥性腸病IBD的細(xì)胞模型（如抑制HCT-116細(xì)胞凋亡和IL-8釋放）。

根據(jù)原研藥品臨床試驗數(shù)據(jù)，在所批準(zhǔn)適應(yīng)癥中，阿達(dá)木單抗治療斑塊型銀屑病的療效最強(qiáng)，其與安慰劑相比主要療效終點(diǎn)的療效差值最大，為45-61%，在其他適應(yīng)癥如強(qiáng)制性脊柱炎的療效差值為18-37%；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，聯(lián)合甲氨蝶呤給藥時與安慰劑療效差值為18-35%；成人葡萄膜炎中為16-24%；成人克羅恩病誘導(dǎo)緩解的療效差值為14-24%，維持緩解23-26%；成人潰瘍性結(jié)腸炎誘導(dǎo)緩解的療效差值為7.2-9.3%，維持緩解為4.4%；相對安慰劑的療效差值依次遞減。其中銀屑病為單獨(dú)給藥，不需聯(lián)合免疫抑制劑，且銀屑病患者的免疫原性為8.4%，與強(qiáng)制性脊柱炎（8.6%）和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（12.4%）患者的免疫原性相近，因此在這些適應(yīng)癥中，中至重度斑塊型銀屑病可作為更敏感的人群用于評估候選藥和參照藥在有效性、安全性及免疫原性上的相似性。此外，考慮到阿達(dá)木單抗在強(qiáng)制性脊柱炎適應(yīng)癥中具有作用機(jī)制明確，治療劑量穩(wěn)定，臨床使用中不需合并免疫抑制劑藥物的特點(diǎn)，也可以作為敏感適應(yīng)癥之一來評估候選藥與參照藥的差異。

綜合上述多因素分析，基于相似性評價和適應(yīng)癥外推的目的，在制定阿達(dá)木單抗類似藥臨床整體研究策略時，應(yīng)盡可能選擇健康人群進(jìn)行PK比對研究，并選擇敏感模型相關(guān)的適應(yīng)癥人群進(jìn)行臨床比對研究。如未能選擇健康人群進(jìn)行PK比對的，則建議在PK與臨床研究中分別選擇不同的敏感模型進(jìn)行比對，其中臨床比對研究應(yīng)考慮選擇最為敏感的模型開展研究，以充分評估候選藥與參照藥的臨床相似性。

參考資料：

[1]關(guān)于公開征求《生物類似藥相似性評價和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知. Retrieved Aug 14，2020, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=b86dec18fe41c7db

[2]重磅！首個國產(chǎn)曲妥珠單抗?jié)h曲優(yōu)®獲批上市. Retrieved Aug 14，2020, from https://www.henlius.com/NewsDetails-2691-26.html

[3]格樂立^®（阿達(dá)木單抗注射液）獲批第五個適應(yīng)癥. Retrieved Aug 11，2020, from http://www.bio-thera.com/plus/view.php?aid=417

[4]血液腫瘤患者福音，中國首個生物類似藥漢利康®新增兩項適應(yīng)癥獲批. Retrieved Jul 14，2020, from https://www.henlius.com/NewsDetails-2666-26.html