表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)是控制上皮細(xì)胞生長和存活的關(guān)鍵因子，其高表達(dá)或異常激活與包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)在內(nèi)的多種癌癥的腫瘤進(jìn)展和治療耐藥有關(guān)，因此，常被用于上皮惡性腫瘤的靶向治療。

目前，所有可用的靶向EGFR的療法，包括小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)和靶向EGFR的單克隆抗體，都集中于抑制EGFR激酶活性或誘導(dǎo)抗體和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。其中，EGFR抗體主要用于治療晚期結(jié)直腸癌和頭頸部腫瘤，因臨床療效有限，很少用于治療NSCLC。而可逆或不可逆抑制EGFR酪氨酸激酶活性的第一代至第三代EGFR 酪氨酸激酶抑制劑(TKIs) 已被廣泛應(yīng)用于NSCLC的治療，是這類癌癥的一線療法。

知識卡：EGFR是一種跨膜蛋白，由細(xì)胞外的配體結(jié)合區(qū)、疏水跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)的激酶區(qū)3部分組成，其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)包含1個(gè)酪氨酸激酶域和具有多個(gè)自身磷酸化位點(diǎn)的羧基末端尾，屬于受體酪氨酸激酶家族。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑的作用部位為胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。

被設(shè)計(jì)針對野生型EGFR (WT-EGFR)的吉非替尼和厄洛替尼是一代EGFR TKIs，但也對活性EGFR突變顯示出了強(qiáng)大的選擇性抑制作用。二代EGFR TKIs（如阿法替尼、達(dá)可替尼）被設(shè)計(jì)用于克服一代EGFR TKIs的獲得性T790M耐藥性，但由于毒性不可接受失敗了。

新開發(fā)的三代EGFR TKIs(如奧希替尼和諾司替尼)與EGFR ATP結(jié)合位點(diǎn)上的半胱氨酸-797殘基不可逆結(jié)合，相對于WT-EGFR，對攜帶激活的突變或T790M耐藥突變的EGFR形式顯示出優(yōu)先的活性。

奧希替尼其實(shí)是一種EGFR/HER2雙重抑制劑，可適度降低HER2的異常激活，而HER2異常激活是獲得性抵抗EGFR TKIs的另一機(jī)制。盡管在臨床應(yīng)用中取得了成功，但也有研究報(bào)道了奧希替尼的獲得性耐藥，如C797S突變。

除了不可避免的獲得性耐藥，目前的EGFR TKIs對攜帶EGFR激活突變的患者更有效，而為大多數(shù)攜帶WT-EGFR的肺癌患者帶來的益處有限。但越來越多的證據(jù)表明，WT-EGFR在肺癌的發(fā)病和進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。WT-EGFR表達(dá)升高不僅與三代EGFR TKIs的獲得性耐藥有關(guān)，而且還參與了突變KRAS活性的維持和KRAS驅(qū)動(dòng)的NSCLC的發(fā)生。因此，迫切需要確定靶向治療突變EGFR或WT-EGFR的替代作用機(jī)制。

越來越多的證據(jù)表明，EGFR的空間分布和穩(wěn)定性也是調(diào)節(jié)肺癌進(jìn)展的重要決定因素。在突變EGFR驅(qū)動(dòng)的肺腺癌中，EGFR降解的失調(diào)會(huì)進(jìn)一步加速腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了促進(jìn)EGFR降解是靶向EGFR相關(guān)癌癥的一種替代策略。

來源：Nature Communications

7月21日，發(fā)表在Nature Communications雜志上的一項(xiàng)研究中，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所胡卓偉研究員和花芳研究員帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，假性激酶Tribble 3 (TRIB3)表達(dá)升高與EGFR穩(wěn)定性、循環(huán)、信號活性增強(qiáng)以及NSCLC進(jìn)展呈正相關(guān)。TRIB3和EGFR同時(shí)高表達(dá)的肺癌患者生存率顯著降低。

TRIB3作為一種壓力傳感器響應(yīng)各種不同的壓力源，通過與信號和功能蛋白相互作用參與慢性炎癥、代謝和惡性疾病。最近有研究證實(shí)，TRIB3通過與自噬受體p62相互作用，削弱了自噬和蛋白酶體的降解功能，從而促進(jìn)了多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展。TRIB3的缺失會(huì)導(dǎo)致各類癌癥中多種腫瘤促進(jìn)因子(包括EGFR)的表達(dá)顯著下降。

在非小細(xì)胞肺癌中，TRIB3表達(dá)與EGFR呈正相關(guān)（來源：Nature Communications）

在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，TRIB3-EGFR相互作用導(dǎo)致EGFR的一系列翻譯后修飾。TRIB3與EGFR相互作用，招募PKCα，在EGFR近膜區(qū)域（juxtamembrane region）誘導(dǎo)Thr654磷酸化以及WWP1誘導(dǎo)的Lys689泛素化，從而增強(qiáng)EGFR循環(huán)、穩(wěn)定性和下游活性，以支持NSCLC的干性（stemness）。

TRIB3與EGFR相互作用，以促進(jìn)PKCα介導(dǎo)的EGFR磷酸化（來源：NatureCommunications）

研究還證實(shí)，通過使用結(jié)合TRIB3的訂書肽（stapled peptide）干擾TRIB3-EGFR的相互作用可加速EGFR降解，從而削弱NSCLC的進(jìn)展，并使NSCLC細(xì)胞對化療藥物敏感。研究者們在多種肺癌體內(nèi)外模型中證實(shí)了“靶向促進(jìn)EGFR降解的先導(dǎo)訂書肽”的抗腫瘤活性。

蛋白-蛋白相互作用可調(diào)節(jié)許多重要的生物過程，如細(xì)胞增殖、分化、程序性死亡等。這種相互作用也是許多疾病的治療靶點(diǎn)，然而，一般情況下，由于蛋白-蛋白相互作用的界面太大，傳統(tǒng)的小分子藥物無法靶向這種界面，而蛋白質(zhì)藥物由于很難穿透細(xì)胞膜，也不能靶向細(xì)胞內(nèi)的這種相互作用。訂書肽是一類既能穿透細(xì)胞膜又能特異性靶向蛋白-蛋白相互作用的新分子類型，是一種具有α螺旋結(jié)構(gòu)的新型多肽。相比天然多肽，訂書肽具有更高的酶解穩(wěn)定性，并可以進(jìn)入細(xì)胞膜，因此具有更高的藥理性能。

靶向EGFR穩(wěn)定性可抑制肺癌的發(fā)生和發(fā)展（來源：Nature Communications）

這項(xiàng)新研究不僅發(fā)現(xiàn)了全新的抗肺癌靶點(diǎn)，更是在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)訂書肽對靶點(diǎn)進(jìn)行了概念驗(yàn)證。研究人員認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)表明，通過加速EGFR降解來干擾TRIB3-EGFR相互作用對治療NSCLC具有的潛在效用，靶向促進(jìn)EGFR降解而不是抑制其激酶活性是肺癌靶向治療的新策略。

參考資料：

1# Jiao-jiao Yu et al. TRIB3-EGFR interaction promotes lung cancer progression and defines a therapeutic target.Nature Communications(2020).

2# 表皮生長因子受體(EGFR) 酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展（來源：中國新藥雜志）

3# 胡卓偉團(tuán)隊(duì)揭示非小細(xì)胞肺癌治療新靶點(diǎn)（來源：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院）

4# 訂書肽的合成和應(yīng)用（來源：化學(xué)進(jìn)展）