近年來，腫瘤靶向微生物已成為腫瘤特異性藥物遞送載體或治療劑，例如卡介苗桿菌、厭氧菌、溶瘤病毒等。由于實體瘤內(nèi)的低氧、免疫抑制和獨特的生化微環(huán)境，這些細菌可以選擇性地定植在腫瘤組織中。

據(jù)了解，某些類型的細菌可以將近紅外（NIR）吸收劑遞送到腫瘤中以進行光熱消融。然而，在不添加其他治療劑或納米顆粒的情況下，單獨使用細菌的光療或光免疫療法目前還無法實現(xiàn)。

8月14日，《Science Advances》發(fā)布的一項研究報告突破瓶頸，提出了一種完全使用細菌進行的光免疫療法。來自蘇州大學(xué)的一支研究團隊發(fā)現(xiàn)，減毒沙門氏菌經(jīng)靜脈注射后，會在各種類型的實體瘤中增殖，其引起的炎癥會通過破壞腫瘤血管來觸發(fā)被感染腫瘤中的血栓形成，因而有利于腫瘤的有效消融。此外，細菌觸發(fā)的光熱療法還可以誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

DOI: 10.1126/sciadv.aba3546

具體而言，研究人員首先要確定減毒沙門氏菌在小鼠體內(nèi)的分布位置。他們發(fā)現(xiàn)，注射后的72小時，細菌已逐漸從主要器官（如心臟、肝臟、脾臟、腎臟和肺臟）中清除。與之形成鮮明對比的是，腫瘤中的菌落形成單位(CFU)隨時間呈指數(shù)增長。此外，研究人員在跟蹤了這種細菌在小鼠正常器官中的長期行為后發(fā)現(xiàn)，30天后小鼠器官中幾乎未發(fā)現(xiàn)任何細菌感染。

接下來，研究人員需要確定這種減毒沙門氏菌的安全性。血液學(xué)檢查的結(jié)果表明：減毒沙門氏菌引發(fā)的急性炎癥對小鼠而言是可耐受的，并且其在一周內(nèi)就能恢復(fù)而無慢性毒性。

靜脈注射后荷瘤小鼠和健康小鼠的細菌定植

以上結(jié)果表明，減毒沙門氏菌在以測試劑量注射后將以高生物安全性特異性地蓄積在腫瘤中。

確定安全性后，研究人員接著考察了減毒沙門氏菌對于腫瘤的作用。他們發(fā)現(xiàn)，在注射細菌的小鼠腫瘤切片中觀察到了明顯的血管溶解和血栓形成。此外，注射細菌后，腫瘤部位的血紅蛋白含量明顯增加。這些結(jié)果表明，減毒沙門氏菌在腫瘤內(nèi)的定植可以通過破壞腫瘤血管來觸發(fā)腫瘤特異性血栓形成。而且這種作用會導(dǎo)致強烈的腫瘤特異性近紅外吸收，從而實現(xiàn)對腫瘤的有效光熱消融。

細菌觸發(fā)的腫瘤光熱消融

最后，研究人員考察了細菌觸發(fā)的光熱療法消融小鼠腫瘤后的免疫反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，這些細菌可以充當(dāng)免疫刺激劑，從而增強由光熱療法消融腫瘤后產(chǎn)生的腫瘤相關(guān)抗原觸發(fā)的全身性抗腫瘤免疫應(yīng)答。

細菌誘導(dǎo)的光熱免疫療法

此外，在抗CTLA-4檢查點阻斷療法的幫助下，基于細菌的光熱療法可以有效抑制遠處腫瘤的生長和自發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移，同時提供長期的免疫記憶效應(yīng)，從而保護小鼠免受再發(fā)的腫瘤的侵害。

研究人員強調(diào)，減毒鼠傷寒沙門氏菌的這些作用將使其成為癌癥聯(lián)合治療中一種有前途的生物制劑。更令人興奮的是，減毒鼠傷寒沙門氏菌已經(jīng)在臨床上進行了測試，因此這種基于細菌的治療方法很容易進行臨床轉(zhuǎn)化。