藥物化學(xué)的一個(gè)基本任務(wù)是研究所謂的構(gòu)效關(guān)系（SAR），基本的過程是用某一個(gè)固定生物活性測試方法（如酶抑制活性）來測一系列化合物在這個(gè)測試中的活性。然后分析這些化合物結(jié)構(gòu)差異與活性變化的關(guān)系來預(yù)測什么樣的結(jié)構(gòu)改造可能帶來更好的生物活性。這種SAR研究通常需要把結(jié)構(gòu)變化控制在一定程度內(nèi)以便比較準(zhǔn)確地把結(jié)構(gòu)特征（如疏水性）與生物活性（如IC50）聯(lián)系起來，如果結(jié)構(gòu)變化過大則難以判斷哪個(gè)性質(zhì)變化導(dǎo)致的生物活性變化。

這個(gè)SAR策略雖然可控性較高但如果一個(gè)系列化合物都活性較差、或者說這個(gè)系列的分子骨架效率較低，那么你這么一小步一小步的改進(jìn)要找到一個(gè)藥物水平的化合物得猴年馬月。這好比你去二環(huán)找吉祥胡同甲5號(hào)，只有你已經(jīng)到了吉祥胡同一個(gè)門一個(gè)門地找才比較合理。如果你還在六環(huán)外你就開始挨門挨戶地找那就效率太低了，至少30公里以內(nèi)你可以高速駛過。藥物化學(xué)有句順口溜叫做methyl, ethyl, propyl, futile，說的就是這個(gè)意思。

這個(gè)解決辦法在藥物化學(xué)的對應(yīng)技術(shù)叫做骨架遷躍，與SAR甲基、乙基、丙基挨個(gè)敲門不同，骨架遷躍大幅度改變分子骨架、以希望對生物活性有較大改動(dòng)。當(dāng)然分子骨架改變多數(shù)情況下會(huì)對生物活性有較大負(fù)面影響，但偶爾也會(huì)有較大正面影響的改造、這時(shí)你就有了一個(gè)新骨架，可能帶來全新的機(jī)會(huì)。骨架遷躍有一些計(jì)算技術(shù)可能幫助系統(tǒng)改造，如果知道蛋白晶體結(jié)構(gòu)則支持更為有效。嗎啡類藥物的簡單類似物如現(xiàn)在被濫用嚴(yán)重的芬太尼可以算是早期的例子。

老藥新用可以算作適應(yīng)癥-活性關(guān)系研究，即同一分子結(jié)構(gòu)在不同生物測試體系中活性不同。與SAR類似的是適應(yīng)癥在同一疾病的擴(kuò)展，如PD-1藥物從惡黑向肺癌、胃癌、肝癌等類似腫瘤的擴(kuò)展。這種適應(yīng)癥擴(kuò)展相對容易，所以通常原研廠家會(huì)全力開發(fā)。后來者機(jī)會(huì)相對較小，但也有Imfinzi占領(lǐng)三期肺癌這樣的例子。象反應(yīng)停從控制妊娠反應(yīng)到多發(fā)性骨髓瘤這種大幅度的適應(yīng)癥變化就與藥物化學(xué)的骨架遷躍類似了，找到這種新適應(yīng)癥價(jià)值更高、當(dāng)然技術(shù)難度也更大。這個(gè)附加難度令原研廠家和競爭者基本站在同一起點(diǎn)上，所以開發(fā)首選適應(yīng)癥落后的廠家如果有能力找到不相干適應(yīng)癥、則開始了新的比賽。

老藥新用比骨架遷躍復(fù)雜很多，從EGFR變異到EGFR野生人群的擴(kuò)展都可能出問題、別說拿降糖藥治療心衰了。表型篩選是現(xiàn)在常用的技術(shù)，但只有表型變化是不夠的、還需要其它輔助證據(jù)的支持。臨床偶然發(fā)現(xiàn)是個(gè)重要來源，如著名的偉哥事件、但這要求臨床醫(yī)生時(shí)刻提高警惕，在現(xiàn)在滿負(fù)荷工作的環(huán)境下也不容易。但這種新適應(yīng)癥的發(fā)現(xiàn)具有巨大商業(yè)價(jià)值，除了反應(yīng)停、CD20抗體從CLL到MS、富馬酸二甲酯從銀屑病到MS都令結(jié)構(gòu)簡單、首選適應(yīng)癥表現(xiàn)平庸甚至災(zāi)難性（如反應(yīng)停）的藥物成為重磅藥物。隨著針對新靶點(diǎn)高質(zhì)量化合物的指數(shù)增長，跨疾病老藥新用（“適應(yīng)癥遷躍”）的機(jī)會(huì)也在大幅度增加，業(yè)界應(yīng)該考慮適當(dāng)投人建立評(píng)價(jià)設(shè)施和理論技術(shù)支持。