今日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）最新公示，信達(dá)生物申報(bào)的1類生物新藥IBI323臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲受理。這是一款新型LAG-3/PD-L1雙特異性抗體，同時(shí)也是繼抗CD47/PD-L1雙抗IBI322、抗PD-1/PD-L1雙抗IBI318、抗PD-1/HER2雙抗IBI315，及抗VEGF/補(bǔ)體雙抗IBI302等產(chǎn)品之后，信達(dá)生物又一款即將進(jìn)入臨床階段的雙特異性抗體新藥。

截圖來(lái)源：CDE官網(wǎng)

雙特異性抗體療法是利用患者免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞殺傷腫瘤的另一種方法。不同于單抗藥的單一靶向性，雙特異性抗體含有2種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，可通過(guò)結(jié)合不同表位，起到激發(fā)導(dǎo)向性的免疫反應(yīng)等特殊的生物學(xué)功能。

從信達(dá)生物在研管線可以看到，雙特異性抗體是該公司重點(diǎn)研發(fā)領(lǐng)域之一。根據(jù)公開信息，該公司目前至少有8款雙特異性抗體，大多為具創(chuàng)新的“first-in-class”產(chǎn)品，包括腫瘤細(xì)胞+免疫細(xì)胞產(chǎn)品，免疫細(xì)胞雙靶點(diǎn)抑制和腫瘤細(xì)胞雙靶點(diǎn)抑制。本文節(jié)選部分產(chǎn)品作介紹。

（1）IBI323：LAG-3/PD-L1

這是一款LAG-3/PD-L1雙特異性抗體，具有成為“first-in-class”新藥的潛力。此次為IBI323首次在中國(guó)申報(bào)臨床，針對(duì)腫瘤治療。此前，它已在臨床前研究中顯示其體外療效及體內(nèi)療效均優(yōu)于抗LAG-3單抗與抗PD-L1單抗的聯(lián)合療法。

在腫瘤微環(huán)境中，癌細(xì)胞會(huì)通過(guò)將PD-L1表達(dá)水平上調(diào)，躲避人體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊。LAG-3全稱為淋巴細(xì)胞激活基因-3，是效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面表達(dá)的一種免疫檢查點(diǎn)受體。研究表明，抑制LAG-3能夠讓T細(xì)胞重新獲得細(xì)胞毒性活性，降低調(diào)節(jié)T細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)的功能，從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷效果。

值得一提的是，信達(dá)生物在研產(chǎn)品中已有一款抗LAG-3單克隆抗體正在進(jìn)行臨床研究，包括一項(xiàng)在中國(guó)開展的評(píng)估IBI110單藥或聯(lián)合PD-1抗體信迪利單抗注射液治療晚期惡性腫瘤的臨床研究。

（2）IBI322：CD47/PD-L1

這是信達(dá)生物自主開發(fā)的潛在首創(chuàng)重組抗CD47/PD-L1雙特異性抗體，已獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局和美國(guó)FDA的IND批淮，目前正在全球開發(fā)中。8月3日，信達(dá)生物發(fā)布公告，IBI322的1期臨床研究完成中國(guó)首例患者給藥。這是一項(xiàng)在中國(guó)開展的評(píng)估IBI322治療晚期惡性腫瘤受試者的1a/1b期臨床研究，該研究主要目的為評(píng)估IBI322在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期惡性腫瘤患者中的安全性、耐受性和初步的抗腫瘤活性。

CD47（重組全人源抗分化抗原簇47）蛋白是癌細(xì)胞上過(guò)度表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)分子，與PD-1、PD-L1、CTLA-4等作用于T細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)抑制劑不同，CD47主要通過(guò)與抑制性受體信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）作用而抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用，并介導(dǎo)多種惡性腫瘤免疫逃逸機(jī)制。通過(guò)靶向CD47和PD-L1兩個(gè)通路，IBI322有望增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。

臨床前研究顯示，IBI322可有效阻斷SIRP-α與CD47結(jié)合，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞對(duì)CD47和PD-L1共表達(dá)的腫瘤細(xì)胞發(fā)揮吞噬作用。另一方面，IBI322可有效阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合，激活CD4+T淋巴細(xì)胞。根據(jù)公告，該產(chǎn)品具有首創(chuàng)潛力分子，更易親和腫瘤組織，從而減少靶點(diǎn)對(duì)正常組織的毒性并延緩耐藥的發(fā)生，有望為腫瘤患者提供更有效的治療方案。

（3）IBI315：PD-1/HER2

IBI315是由信達(dá)生物與韓美制藥（Hanmi）共同研發(fā)的一款重組全人源IgG1型抗PD-1/HER2雙特異性抗體，由信達(dá)生物負(fù)責(zé)在中國(guó)進(jìn)行臨床開發(fā)。臨床前研究顯示，IBI315可以通過(guò)雙靶點(diǎn)特異性結(jié)合橋接表達(dá)PD-1的T淋巴細(xì)胞和表達(dá)HER2的腫瘤細(xì)胞，協(xié)助T細(xì)胞識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞，從而提高抗腫瘤活性。

2019年11月，雙方共同宣布，IBI315的1期臨床研究在中國(guó)完成首例患者給藥。這是一項(xiàng)在中國(guó)開展的評(píng)估IBI315治療HER2表達(dá)的晚期實(shí)體惡性腫瘤受試者的1期臨床研究，研究目的為評(píng)估IBI315單藥及聯(lián)合化療在晚期實(shí)體惡性腫瘤受試者中的安全性、耐受性、初步有效性和2期研究推薦劑量（RP2D）。根據(jù)信達(dá)生物的公告，IBI315是全球首個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)階段的PD-1/HER2雙特異性抗體。

（4）IBI318：PD-1/PD-L1

IBI318是信達(dá)生物和禮來(lái)制藥（Eli Lilly and Company）共同研發(fā)的一款重組全人源IgG1抗PD-1/PD-L1雙特異性抗體，可通過(guò)阻斷PD-1與PD-L1/PD-L2信號(hào)通路，及阻斷PD-L1結(jié)合CD80信號(hào)通路，恢復(fù)T細(xì)胞激活及抗腫瘤功能。IBI318通過(guò)其雙特異性能，橋接表達(dá)PD-1的T細(xì)胞和表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞，使二者間形成免疫突觸，從而有望提高抗腫瘤活性及療效。

在2020年6月的ASCO會(huì)議上，信達(dá)生物以壁報(bào)的形式公布了IBI318的1a期臨床研究的初步結(jié)果。這是一項(xiàng)在中國(guó)開展的評(píng)估IBI318治療晚期惡性腫瘤的1期臨床研究，旨在評(píng)估IBI318在晚期腫瘤受試者中的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。初步研究數(shù)據(jù)顯示，IBI318具有可接受的安全性。

（5）IBI302：VEGF/補(bǔ)體

根據(jù)信達(dá)生物官網(wǎng)，IBI302是一款抗VEGF/補(bǔ)體雙特異性抗體注射液，其以VEGF和C3b、C4b為靶點(diǎn)，同時(shí)結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和補(bǔ)體兩個(gè)靶點(diǎn)，通過(guò)阻斷VEGF信號(hào)通路和補(bǔ)體活化，抑制病變新生血管生長(zhǎng)，進(jìn)而從源頭上消除病因，達(dá)到標(biāo)本兼治的效果。

中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，信達(dá)生物正在開展兩項(xiàng)關(guān)于IBI302的臨床試驗(yàn)：一項(xiàng)為劑量遞增的1期臨床研究，旨在評(píng)估IBI302在濕性年齡相關(guān)黃斑變性（ AMD）患者中單次給藥耐受性和安全性；另一項(xiàng)也為劑量遞增臨床研究，旨在評(píng)估IBI302在新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）受試者中多次給藥的耐受性和安全性。

（6）其它在研雙特異性抗體

除了上述產(chǎn)品外，信達(dá)生物還有多款雙特異性抗體在研產(chǎn)品，包括IBI319、IBI321、IBI327等。其中，IBI319是一款結(jié)合信迪利單抗的抗PD-1結(jié)合主鏈的雙特異性抗體，IBI321是一款靶向PD-1和另一未披露靶點(diǎn)的雙特異性抗體，IBI327是一款抗PD-L1/OX40雙特異性抗體 。

參考資料：

[1]信達(dá)生物公布抗PD-1/PD-L1雙特異性抗體IBI318 Ia期臨床研究的初步結(jié)果. Retrieved June 02，2020, 2020年6月2日。http://innoventbio.com/#/news/208

[2]信達(dá)生物制藥公告：抗PD-1/HER2雙特異性抗體I期臨床研究在中國(guó)完成首例患者給藥. Retrieved Nov. 27，2019, From https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN201911271371183430_1.pdf

[3]抗CD47/PD-L1雙特異性抗體1期臨床研究完成中國(guó)首例患者給藥. Retrieved Aug. 3，2020, From https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202008031395997092_1.pdf

[4]信達(dá)生物首迎“投資者開放日”，起航新起點(diǎn)、攜手創(chuàng)未來(lái). Retrieved Sep. 23，2019, From 信達(dá)生物官微