雖然免疫療法在創(chuàng)新性的癌癥治療方法中取得了越來越突出的地位，但它仍然并不完美---許多腫瘤根本沒有反應(yīng)。

一類不斷發(fā)展的工程蛋白拯救了我們，它們的名字很特別，叫雙特異性抗體。顧名思義，這些蛋白具有雙重識(shí)別能力：它們經(jīng)過改造后靶向T細(xì)胞表面受體，而且還能夠結(jié)合到癌細(xì)胞的表面抗原上。它們的目的就是將這兩種類型的細(xì)胞結(jié)合在一起，并激活T細(xì)胞消滅腫瘤的能力。

美國生物技術(shù)公司Regeneron Pharmaceuticals（下稱Regeneron）正在進(jìn)行雙特異性抗體的研究。該公司因它開發(fā)的REGN-EB3備受關(guān)注。REGN-EB3是由三種抗體組成的混合物，去年在治療埃博拉病毒感染方面優(yōu)于其他研究性候選藥物。該藥物正在接受美國食品藥物管理局（FDA）的審查，預(yù)計(jì)今年晚些時(shí)候?qū)@得全面批準(zhǔn)。Regeneron公司的科學(xué)家們還在研究基于抗體的藥物，以便根據(jù)患者的需要，預(yù)防或治療COVID-19。

與此同時(shí)，Regeneron公司的抗癌創(chuàng)新平臺(tái)也是在一個(gè)嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)中發(fā)展起來的：某些癌癥已產(chǎn)生欺騙性的策略，讓它們能夠抵抗免疫療法。癌癥出現(xiàn)抵抗性與抗藥性細(xì)菌引起感染一樣令人討厭。

幾種常見的癌癥在抑制免疫檢查點(diǎn)阻斷療法方面有著值得注意的歷史。免疫檢查點(diǎn)阻斷療法是一種依靠T細(xì)胞的力量來殺死腫瘤的治療方法。這些研究性的雙特異性抗體旨在幫助克服癌細(xì)胞抵抗性。

作為一個(gè)較大的Regeneron公司研究團(tuán)隊(duì)的成員，Janelle Waite和Dimitris Skokos正在測試一類共刺激性CD28雙特異性抗體是否能夠增強(qiáng)抗腫瘤活性。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Tumor-targeted CD28 bispecific antibodies enhance the antitumor efficacy of PD-1 immunotherapy”。

免疫檢查點(diǎn)阻斷療法本身就是一種創(chuàng)新的癌癥治療方式，它依賴于稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥物。這類療法旨在通過讓身體的免疫系統(tǒng)--它的T細(xì)胞---參與識(shí)別和攻擊惡性腫瘤細(xì)胞來治療多種形式的癌癥。派姆單抗（Keytruda）是一種有助徹底改變非小細(xì)胞肺癌治療的藥物，它就是一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

所有免疫檢查點(diǎn)抑制劑都是基于一個(gè)看似簡單的原理：癌細(xì)胞擁有一種稱為PD-L1的蛋白。T細(xì)胞擁有一種稱為PD1的表面蛋白。狡猾的癌細(xì)胞利用它們的PD-L1蛋白來躲避T細(xì)胞，通過免疫檢查點(diǎn)的檢查，從而使得腫瘤增殖和擴(kuò)散。

從霍奇金淋巴瘤到肺癌、膀胱癌、卵巢癌和腎癌等多種癌癥，最初可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有反應(yīng)，但很快就會(huì)產(chǎn)生抵抗性。Regeneron研究團(tuán)隊(duì)研究了兩種雙特異性抗體，它們都靶向一種稱為CD28的T細(xì)胞蛋白。與此同時(shí)，他們還分析了兩種腫瘤特異性抗原。這兩種雙特異性抗體同時(shí)結(jié)合T細(xì)胞和癌癥抗原，從而增強(qiáng)了T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的潛力。

Waite及其同事們發(fā)現(xiàn)這些雙特異性抗體增強(qiáng)了抗PD-1免疫檢查點(diǎn)阻斷在小鼠模型中的治療效果。他們還表示，這種組合治療使得之前有抵抗力的腫瘤也變得敏感。這些雙特異性抗體幾乎沒有毒性跡象，也沒有引發(fā)T細(xì)胞的危險(xiǎn)性全身反應(yīng)。

Waite寫道，“阻斷程序性細(xì)胞死亡檢查點(diǎn)[PD-1]的單克隆抗體已經(jīng)徹底改變了癌癥免疫療法，然而，許多主要的腫瘤類型對(duì)抗PD-1治療仍然沒有反應(yīng)，即使在有反應(yīng)的腫瘤類型中，大多數(shù)患者也沒有產(chǎn)生持久的抗腫瘤免疫力?！?

在一系列動(dòng)物研究中，Waite及其同事們證實(shí)他們的實(shí)驗(yàn)性雙親和力抗體（即雙特異性抗體）可以安全地提高免疫檢查點(diǎn)阻斷免疫療法在小鼠中的殺癌能力。這些動(dòng)物所患的腫瘤往往對(duì)會(huì)免疫療法產(chǎn)生抵抗力。他們報(bào)道，這些結(jié)果代表著在構(gòu)建更安全的癌癥免疫療法組合方面邁出了一大步。

除了小鼠之外，長尾獼猴對(duì)這些雙特異性抗體的耐受性也很好，并且沒有出現(xiàn)過去類似治療方法出現(xiàn)的嚴(yán)重免疫副作用。

這項(xiàng)研究是在世界范圍內(nèi)努力解決腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制產(chǎn)生抵抗性的情況下開展的。去年，法國科學(xué)家提出了輪狀病毒疫苗可以用來克服癌細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷免疫療法產(chǎn)生抵抗性的問題。

法國里昂癌癥研究中心的Tala Shekarian博士表示，“我們發(fā)現(xiàn)輪狀病毒疫苗Rotateq和Rotanix同時(shí)具有免疫刺激和溶瘤的特性?！彼a(bǔ)充說，這些疫苗“可以直接殺死具有免疫原性細(xì)胞死亡特征的癌細(xì)胞”。

與Waite及其同事們一樣，Shekarian發(fā)現(xiàn)了一種克服腫瘤細(xì)胞抵抗性的方法。這些法國科學(xué)家還強(qiáng)調(diào)了利用一種廉價(jià)的現(xiàn)成解決方案來解決癌癥治療中存在的棘手問題的重要性。

參考資料：

1.Janelle C. Waite et al. Tumor-targeted CD28 bispecific antibodies enhance the antitumor efficacy of PD-1 immunotherapy. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aba2325.

2.Scientists test a 'bispecific' antibody that helps T cells zero in on treatment-resistant cancers

https://medicalxpress.com/news/2020-07-scientists-bispecific-antibody-cells-treatment-resistant.html