地球上最致命的動(dòng)物當(dāng)中，有一些是有毒的，毒液是它們的致命武器，用來防身或攻擊，毒素被注入皮膚之后變成毒液，自然界中有數(shù)百種致命的皮下注射器。但是人類把地球上一些毒性最強(qiáng)的物質(zhì)轉(zhuǎn)化成有用的甚至能挽救生命的藥物已經(jīng)有很長(zhǎng)的歷史了，比如肉毒桿菌毒素，即寶妥適，它1g的用量就足以殺死一百萬(wàn)人，但通過麻痹面部肌肉，它可以去掉一些皺紋，然而其作用并非只限于此，其實(shí)肉毒桿菌最早被用于眼科疾病的治療，例如交叉眼和眼瞼抽搐，現(xiàn)在還用于防止偏頭痛，它只是眾多已被充分利用的可怕物質(zhì)之一。

科學(xué)家們?cè)絹碓蕉嗟匕褎?dòng)物界中最致命的物質(zhì)轉(zhuǎn)化成藥物，只用很少量，就能起到很好的治療效果，換句話說，它們是非常理想的藥物。動(dòng)物毒素多肽的分子量相對(duì)其他毒素小，具有較高的特異性和分子多樣性，由基因直接編碼，作用劑量小但毒性很強(qiáng)，是作用于目標(biāo)生物體的關(guān)鍵生理成分。因此，動(dòng)物毒素多肽作為藥物研發(fā)的天然資源被高度重視，大量來源于動(dòng)物毒素多肽的藥物被FDA 批準(zhǔn)上市，還有部分來源于動(dòng)物毒素的多肽藥物正處于臨床試驗(yàn)階段。

蛇毒素多肽藥物

蛇毒是一種主要由酶和非酶蛋白/多肽組成的混合物，來源于蛇毒素多肽的藥物很多已經(jīng)被應(yīng)用于臨床治療。

從巴西蝮蛇Bothrops jaracaca毒液中提取的一種五肽化合物，是緩激肽的增強(qiáng)因子，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行裁剪和最小藥效團(tuán)Ala-Pro二肽修飾，合成了一種口服藥“卡托普利”(Captopril)?？ㄍ衅绽ㄟ^增加緩激肽活性和抑制凝血酶(ACE)來降低血壓，是治療高血壓的常規(guī)藥物。對(duì)卡托普利的結(jié)構(gòu)修飾改造，依次開發(fā)了依那普利(Enalapril)、賴諾普利(Lisinopril)、雷米普利(Ramipril)、福辛普利(Fosinopril)等藥物。

在麟蝰蛇(Echiscarinatus)中發(fā)現(xiàn)的替羅非班(Tirofiban)是蝰蛇蛇毒蛋白肽模擬物，一種抗血小板藥物，也稱為糖蛋白IIb /IIIa抑制劑。另一種抗血小板藥物埃替非巴肽(Eptifibatide)幾乎與替羅非班同時(shí)上市，是一種合成的環(huán)七肽，模仿東南侏羅紀(jì)響尾蛇(Sistrurus miliariusbarbouri)毒液中發(fā)現(xiàn)的，具有較強(qiáng)的解整合素的作用。研究顯示，急性冠脈綜合征患者使用埃替非巴肽的安全性略優(yōu)于替洛非班，但療效無顯著差異。

來自眼鏡蛇毒的口服抗凝劑Ximelagatra是一種維生素K拮抗劑，已在一些歐洲和南美國(guó)家獲得批準(zhǔn)，但FDA沒有批準(zhǔn)上市，原因是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶( ALT)升高可能導(dǎo)致該藥物的肝毒性作用增強(qiáng)。因此，2006年該化合物的開發(fā)被叫停并從市場(chǎng)撤回。來自綠曼巴蛇(Dendroaspis angusticeps)毒液的Cenderitide是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的毒素利鈉肽(NP)，對(duì)中性內(nèi)肽酶的降解具有一定的抑制作用，初步臨床數(shù)據(jù)表明Cenderitide改善了腎功能。用Cenderitide治療心力衰竭的患者已完成了一系列I期和II期試驗(yàn)，但研究者擔(dān)心該藥的不良反應(yīng)可能超過其獲益。從眼鏡蛇蛇毒短鏈α-神經(jīng)毒素中提取出來的Cobratoxin精制而成的克痛寧注射液和口服鎮(zhèn)痛藥“復(fù)方克痛寧(克洛曲片)”，具有鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、藥效時(shí)間長(zhǎng)、成癮性小等特點(diǎn)，作為高效鎮(zhèn)痛藥物已用于臨床治療多年。

近期研究顯示，眼鏡蛇神經(jīng)毒素可以通過腺苷A1和A2受體產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)痛和高鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡。此外，從臺(tái)灣眼鏡蛇蛇毒中分離的心臟毒素III(也稱為細(xì)胞毒素III)可阻MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲而不會(huì)引起細(xì)胞凋亡或細(xì)胞周期停滯。Hemocoagulase Agkistrodon是一種雙鏈蛇毒凝血酶(svTLE)，具有良好的止血活性，安全、副作用小，被中國(guó)列為國(guó)家一級(jí)藥物(商品名Suling)，III期臨床試驗(yàn)顯示具有良好的凝血和止血功能。

蝎毒素多肽藥物

蝎子是我國(guó)傳統(tǒng)中藥的寶貴資源，中醫(yī)認(rèn)為它具有熄風(fēng)鎮(zhèn)痙，通絡(luò)止痛和攻毒散結(jié)的功效，主要用于驚厥、癲癇、痙攣、中風(fēng)、破傷風(fēng)及癌癥等疾病的診斷和治療。蝎毒液，存在于蝎尾部毒腺組織內(nèi)，成分復(fù)雜，包括神經(jīng)毒素、細(xì)胞毒性肽、蛋白酶以及其它毒性成分，是一類具有多種生物活性的蛋白質(zhì)或多肽的混合物。這些毒素與離子通道特異性結(jié)合能夠阻斷通道電流或使門控動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，從而改變細(xì)胞膜的通透性。

蝎子Leiurus quinquestriatus毒液中發(fā)現(xiàn)氯毒素多肽在體外可延緩人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的活動(dòng)。委內(nèi)瑞拉蝎Tityus dispans的毒液，具有抗菌和抗寄生蟲活性，在體外可以抑制利什曼原蟲的生長(zhǎng)。印度黑蝎的毒素蛋白Bengalin在體外能引起人類白血病細(xì)胞的凋亡以及雌性大鼠骨質(zhì)疏松癥生化指標(biāo)的改善。蝎毒液中發(fā)現(xiàn)的α-神經(jīng)毒素可以延緩神經(jīng)肌肉連接處鈉通道的失活，而鈉通道失活可能會(huì)增強(qiáng)神經(jīng)肌肉的反射和氣道收縮，理論上可以治療睡眠呼吸暫停癥。

海葵毒素多肽藥物

?？乾F(xiàn)存最古老的有毒動(dòng)物綱之一。?？c刺胞動(dòng)物門的其他成員一樣，具有許多特殊的刺細(xì)胞，廣泛分布于全身。從?？蟹蛛x出來的ShK毒素是一種有效的Kv1.3通道阻滯劑，Kv1.3通道在人效應(yīng)記憶T 細(xì)胞的激活(增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生)中至關(guān)重要，ShK可治療T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，例如多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。Kv1.3受體阻滯劑也被認(rèn)為是治療肥胖的靶點(diǎn)，ShK 毒素在治療肥胖和胰島素抗性中也具有潛在用途。ShK-186是ShK毒素的類似物，現(xiàn)被稱為Dalazatide藥物，現(xiàn)在已經(jīng)成功完成了臨床試驗(yàn)，進(jìn)入藥品市場(chǎng)，用于治療自身免疫性疾病。

水蛭毒素多肽藥物

水蛭，是一種重要的中藥，具有治療腦出血和其他血栓相關(guān)疾病等多種作用。水蛭的唾液腺中有一種有效的抗凝血?jiǎng)嗡?。水蛭素能抑制血栓的形成，阻止宿主血液凝固。藥理學(xué)研究表明，水蛭素具有抗凝、抗血栓、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗血小板聚集、抗腫瘤、抗炎、改善血液流變學(xué)以及對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)等功能。

基于水蛭素的抗凝血?jiǎng)┌ㄖ亟M水蛭素(Lepirudin和Desirudin) 和水蛭素類似物比伐盧定(Bivalirudin)。Lepirudin 被FDA 批準(zhǔn)用于治療肝素相關(guān)性血小板減少癥(HIT)和相關(guān)的血栓栓塞性疾病，但由于商業(yè)原因于2012年被撤銷。Disirudin被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)后的深靜脈血栓栓塞(DVT) 或進(jìn)行膝關(guān)節(jié)成形術(shù)。Bivalirudin被FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈(PCI) 介入治療后不穩(wěn)定性心絞痛，HIT或HIT風(fēng)險(xiǎn)升高。但這些凝血酶抑制劑的使用具有幾個(gè)缺點(diǎn)，例如出血、對(duì)腎功能的強(qiáng)烈依賴、缺乏解毒劑和反彈高凝狀態(tài)。因此，迫切需要開發(fā)高效且安全的抗凝血?jiǎng)┧嗡匮苌铩?

盡管仍有大量動(dòng)物毒素還未被開發(fā)，但動(dòng)物毒素多肽類藥物在臨床應(yīng)用上已經(jīng)取得了巨大的成就，讓更多人意識(shí)到動(dòng)物毒素多肽類藥物研發(fā)的巨大潛力和前景。而許多動(dòng)物毒素類藥物在臨床治療的有效性，安全性等問題還有待進(jìn)一步驗(yàn)證，因此以動(dòng)物毒素為基礎(chǔ)的藥物研發(fā)同時(shí)也具有莫大的挑戰(zhàn)。

參考資料

1.Venom peptides as therapeutics: advances, challenges and the future of venom- peptide discovery

2.Peptide therapeutics from venom: Current status and potential.