STING蛋白被它的天然配體---環(huán)鳥-腺二核苷酸（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate, cGAMP）激活，引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)，誘導(dǎo)I型干擾素和其他促炎細(xì)胞因子的釋放。STING控制的干擾素產(chǎn)生參與抗病毒防御以及抗腫瘤免疫反應(yīng)。利用藥物激活STING被認(rèn)為是一種很有前途的癌癥治療策略。

第一代STING激動(dòng)劑是cGAMP的環(huán)狀二核苷酸（cyclic dinucleotide, CDN）類似物。當(dāng)在動(dòng)物模型中全身給藥時(shí)，由于無(wú)處不在的STING表達(dá)，它們?cè)谀[瘤和正常組織中等效地誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子表達(dá)。因此，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的基于CDN的STING激動(dòng)劑都是通過(guò)直接瘤內(nèi)注射的方式給藥，這就將它們的應(yīng)用范圍限制在少數(shù)幾種腫瘤。為了將它們應(yīng)用于各種各樣的癌癥，需要適合系統(tǒng)性給藥并優(yōu)先靶向腫瘤的STING激動(dòng)劑。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)默克公司的研究人員發(fā)現(xiàn)一種以前未知的化合物（MSA-2）可系統(tǒng)性給藥，并通過(guò)它的獨(dú)特作用機(jī)制優(yōu)先靶向腫瘤。此外，MSA-2易于口服給藥，由于方便和成本低，這是一種理想的給藥途徑。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年8月21的Science期刊上，論文標(biāo)題為“An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity”。

STING激動(dòng)劑MSA-2，圖片來(lái)自Science, 2020, doi:10.1126/science.aba6098。

MSA-2是在β干擾素分泌的化學(xué)誘導(dǎo)劑的表型篩選中被鑒定出來(lái)的。在無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中，MSA-2可與人類和小鼠STING結(jié)合。MSA-2在小鼠中表現(xiàn)出類似的口服和皮下暴露。在荷瘤小鼠中，MSA-2通過(guò)兩種給藥途徑誘導(dǎo)血漿和腫瘤中的β干擾素升高。耐受性良好的MSA-2療程誘導(dǎo)了攜帶MC38同系腫瘤（syngeneic tumor）的小鼠體內(nèi)的腫瘤消退。大多數(shù)表現(xiàn)出完全消退的小鼠對(duì)MC38細(xì)胞的再次接種有抵抗力，這表明持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)建立了。在對(duì)PD-1阻斷反應(yīng)中等或較差的腫瘤模型中，MSA-2和抗PD-1抗體的組合使用在抑制腫瘤生長(zhǎng)和延長(zhǎng)生存期方面優(yōu)于單藥治療。

結(jié)構(gòu)研究表明，MSA-2以非共價(jià)二聚體的形式與STING結(jié)合，并呈現(xiàn)封閉構(gòu)象。每個(gè)結(jié)合的MSA-2與STING同源二聚體的兩個(gè)單體相互作用。這種最簡(jiǎn)單的模型可以解釋MSA-2的所有觀察到的平衡和動(dòng)力學(xué)行為：MSA-2在溶液中以單體和非共價(jià)二聚體的形式存在，處于對(duì)單體有強(qiáng)烈偏好的平衡狀態(tài)；MSA-2單體不能結(jié)合STING，而非共價(jià)的MSA-2二聚體則以納摩爾親和力結(jié)合STING。MSA-2類似物的共價(jià)偶聯(lián)二聚體對(duì)STING表現(xiàn)出納米摩爾的親和力，這進(jìn)一步支持了這種模型。

模擬和實(shí)驗(yàn)分析預(yù)測(cè)作為一種弱酸，MSA-2在酸化的腫瘤微環(huán)境中會(huì)比在正常組織中表現(xiàn)出更大的細(xì)胞效力，這是由于細(xì)胞進(jìn)入和滯留的增加，再加上STING占用率對(duì)MSA-2濃度依賴性固有陡增。MSA-2在腫瘤中對(duì)STING的優(yōu)先激活可能在很大程度上有助于觀察到這種化合物良好的體內(nèi)抗腫瘤活性和耐受性。

總之，在這項(xiàng)新的研究中，這些作者發(fā)現(xiàn)MSA-2是一種口服的人STING激動(dòng)劑，描述了它的鑒定、體內(nèi)抗腫瘤特性和作用機(jī)制。MSA-2可能被證明對(duì)發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)適合臨床系統(tǒng)給藥的人STING激動(dòng)劑有價(jià)值。

參考資料：

1.Bo-Sheng Pan et al. An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity. Science, 2020, doi:10.1126/science.aba6098.

2.Thomas F. Gajewski et al. Immunotherapy with a sting. Science, 2020, doi:10.1126/science.abc6622.