人類免疫缺陷病毒（HIV），即艾滋?。ˋIDS）病毒，是造成人類免疫系統(tǒng)缺陷的一種病毒。該病毒通過攻擊人體免疫系統(tǒng)的指揮中樞——CD4 T細(xì)胞，從而使人體免疫系統(tǒng)癱瘓，患者往往需要接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）以控制疾病進(jìn)展。然而，凡事總有例外。大約0.5%的HIV感染者，似乎天然就具有對該病毒的控制能力，無需接受ART治療就能夠很好地抑制病毒在體內(nèi)復(fù)制，這些人被稱為“精英控制者”。

當(dāng)?shù)貢r間8月26日，美國Ragon研究所的一支研究團(tuán)隊在《Nature》發(fā)表了一篇題為“Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1”的文章，通過對比分析精英控制者和ART控制者體內(nèi)的病毒庫，為99.5%的HIV患者帶來了治療甚至治愈的希望。

更為重要的是，其中1名精英控制者在23年內(nèi)沒有服用ART藥物，但是體內(nèi)卻沒有發(fā)現(xiàn)任何完整的前病毒序列，這種情況此前僅在“柏林病人”中出現(xiàn)，說明該患者極有可能已經(jīng)“自愈”！

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2651-8

沉寂的前病毒

HIV難以根除的原因在于，會把自己的遺傳信息插入人類的基因組，成為所謂的“前病毒”并長期潛伏以等待著合適的“激活”時機(jī)。一般而言，HIV感染者需要服用ART藥物抑制病毒復(fù)制，為什么精英控制者無需借助“外力”就可做到這一點(diǎn)？

為了探究其中的原因，研究人員對64名精英控制者和41名接受ART藥物治療的患者進(jìn)行前病毒基因組分析，發(fā)現(xiàn)盡管精英控制者體內(nèi)的前病毒數(shù)量更少，但是基因組完整的前病毒序列占比更高，甚至有4名精英控制者基因組完整的前病毒序列占檢測到的前病毒物種的100%，說明它們在轉(zhuǎn)錄時具有產(chǎn)生感染性病毒顆粒的潛力。值得注意的是，這些前病毒顯示出更有限的突變逃逸證據(jù)，說明它們是在疾病過程的早期播種并長期存在的。

HIV-1精英控制者的前病毒庫景觀

隨后，研究人員重點(diǎn)研究了11名精英控制者（EC3–EC13），不僅從他們體內(nèi)檢測到了大量相同基因組完整的前病毒序列，還發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)的病毒庫更類似于基因組完整前體序列病毒庫的寡克隆結(jié)構(gòu)，其特征是前體潛伏期較深，限制了病毒的活性轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。

也就是說，來自精英控制者的基因組完整的前病毒序列可能保持著一種深而持久的潛伏期。研究人員猜測，這可能是由于染色體整合到不允許病毒活躍轉(zhuǎn)錄的基因組區(qū)域。

轉(zhuǎn)錄受到抑制

為了驗(yàn)證這一猜想，研究人員使用匹配整合位點(diǎn)和前病毒序列（MIP-seq）分析對病毒已整合到宿主基因組中的位點(diǎn)進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，精英控制者中的完整前病毒序列更可能整合到DNA的非蛋白質(zhì)編碼區(qū)域或19號染色體上的KRAB-ZNF基因中，這些區(qū)域由轉(zhuǎn)錄活性較低的異染色質(zhì)組成，通常不利于HIV-1整合。這意味著HIV被鎖定在細(xì)胞的基因組中，并且病毒基因組被阻止用于制造更多病毒，因此無法引起疾病。

另外，研究人員還對可及染色質(zhì)區(qū)域（可能進(jìn)行轉(zhuǎn)錄的區(qū)域）進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)精英控制者的DNA中的病毒整合位點(diǎn)往往離宿主基因組轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)更遠(yuǎn)。這也說明精英控制者的基因組不太可能主動產(chǎn)生病毒轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)。

當(dāng)研究人員從精英控制者體內(nèi)收集細(xì)胞并在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行HIV感染實(shí)驗(yàn)時，發(fā)現(xiàn)病毒已整合到細(xì)胞基因組的活躍位點(diǎn)中，這表明精英控制者獨(dú)特的病毒庫可能是其抑制HIV的T細(xì)胞反應(yīng)從活動位點(diǎn)清除完整病毒基因組的結(jié)果。

在精英控制者中選擇沉睡的艾滋病毒

值得注意的是，這項研究還揭示了一個令人欣喜的“無藥自愈”的例子。一位精英控制者在24年的隨訪中沒有服用過ART藥物，但是其體內(nèi)的15億個外周血單核細(xì)胞卻沒有發(fā)現(xiàn)任何完整的前病毒序列。盡管無法確定HIV是否已經(jīng)完全從該患者體內(nèi)根除，但這增加了一種可能性，即受試者的免疫系統(tǒng)已將人體內(nèi)所有完整的艾滋病毒基因組清除，這種療法在極少數(shù)情況下可能自然實(shí)現(xiàn)。

實(shí)際上，2007年，巴斯德研究所的研究人員就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與普通AIDS患者相比，精英控制者的CD8 T細(xì)胞具有非凡的抗病毒活性，能夠迅速破壞受感染的CD4 T細(xì)胞。12年后，該研究所的研究人員發(fā)表在《Nature Metabolism》的一項研究報告提出，CD8 T細(xì)胞能持久且有效地對抗被HIV感染的細(xì)胞的主要原因在于一個最優(yōu)代謝程序，并且體外經(jīng)過重新編程的普通AIDS患者的細(xì)胞，也具有與精英控制者細(xì)胞相同的抗病毒效力。

https://doi.org/10.1038/s42255-019-0081-4

賓夕法尼亞大學(xué)的病毒學(xué)家Beatrice Hahn認(rèn)為，這項“全面而優(yōu)雅的研究”提供了“一種功能性治療（HIV）的可能性的自然原理證明”，為HIV感染者更好地控制體內(nèi)的病毒提供了希望。

總之，這項研究為治療HIV提供了新的思路，說明至少在原則上，通過自然的免疫介導(dǎo)機(jī)制，可以自發(fā)地治愈HIV-1感染。

參考資料：

[1] Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1.

[2]HIV enters deep sleep in people who naturally control the virus

[3]HIV: Reprogramming cells to control infection.