艾滋病是由艾滋病病毒（HIV病毒）引起，其會攻擊破壞人體免疫系統(tǒng)中最重要的CD4 T淋巴細(xì)胞，使免疫功能喪失，進(jìn)而易于感染各種疾病，病死率較高。據(jù)我國疾控中心和世衛(wèi)組織聯(lián)合評估，目前我國現(xiàn)存艾滋病感染者約有125萬，且每年會新增約8萬例感染者。

現(xiàn)行的聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（cART）大大改善了治療后HIV感染者的壽命和生活質(zhì)量，減少了HIV的進(jìn)一步傳播。但cART需每天服藥，費(fèi)用昂貴，具有副作用，且HIV-1（一型艾滋病病毒）具有高突變率會導(dǎo)致抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物出現(xiàn)耐藥性。因而，急需開發(fā)具有新型作用機(jī)制和價(jià)格便宜的治療藥物。

近日，來自美國猶他大學(xué)和國立衛(wèi)生研究院的研究人員在《PNAS》上發(fā)表了艾滋病治療藥物的最新研究成果，其開發(fā)了一種長效藥物CTP31，對多種原代HIV病毒分離物均表現(xiàn)出強(qiáng)大的抑制作用，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明也能有效抑制HIV嵌合病毒AD8（SHIVAD8）在恒河猴中的復(fù)制感染，此外，CPT31單一療法可在cART停用后預(yù)防病毒反彈。這使的CPT31成為HIV預(yù)防和治療的新型候選者。

https://doi.org/10.1073/pnas.2009700117

膽固醇-PIE12-三聚體（CPT31）是一種D肽（在體內(nèi)無法降解，較為穩(wěn)定），其能靶向HIV融合機(jī)制的關(guān)鍵部位，即高度保守的gp41 N肽口袋區(qū)域，進(jìn)而抑制其對CD4T的破壞。

為了測試CPT31的抑制效果，研究人員首先測試了CPT31對來自CAVD（艾滋病疫苗合作組織）的118株艾滋病假病毒顆粒的抑制能力，發(fā)現(xiàn)CPT31可完全抑制這118種HIV-1假病毒顆粒。使用60種具有初級復(fù)制能力的分離株進(jìn)一步測試，發(fā)現(xiàn)96％的分離株可被低濃度CPT31抑制。這表明CPT31具有廣譜的抑制HIV-1效果。

CPT31對HIV-1分離株的抑制效果

之后，研究人員構(gòu)建了SHIVAD8-EO病毒感染的恒河猴艾滋病模型，嘗試評估CPT31在靈長類動(dòng)物中阻斷病毒感染的能力。對四只恒河猴肌肉注射CPT31后，接種SHIVAD8-EO進(jìn)行感染。之后連續(xù)對恒河猴血漿進(jìn)行病毒序列檢測，發(fā)現(xiàn)21周內(nèi)其均未被病毒感染。對恒河猴進(jìn)行第二個(gè)療程的CPT31低劑量處理及病毒接種，發(fā)現(xiàn)CPT31再次抑制了病毒的感染。在第三次治療和接種后，從三只恒河猴的血漿中檢測到了病毒，通過測序，發(fā)現(xiàn)其并不是出現(xiàn)了抗藥性變體，而是由于CPT31劑量不足引起的。這些數(shù)據(jù)表明，CPT31治療可以有效預(yù)防恒河猴中SHIVAD8-EO的病毒感染。

CPT31能夠阻止恒河猴感染病毒

同時(shí)，研究人員對恒河猴接種低劑量SHIVAD8-EO后建立的慢性病毒感染進(jìn)行CPT31單藥治療，發(fā)現(xiàn)治療后短期內(nèi)其血漿中病毒載量迅速下降，表明CPT31也能夠有效地抑制體內(nèi)病毒的復(fù)制。雖然之后出現(xiàn)了病毒反彈，但經(jīng)血漿中病毒RNA檢測，發(fā)現(xiàn)是在CPT31治療期間出現(xiàn)了抗CPT31的病毒變體，即恒河猴中傳播的病毒均攜帶了Q577R CPT31抗性取代，部分出現(xiàn)了新的L543Q變化。

對這些病毒變體進(jìn)行感染力評估，研究人員發(fā)現(xiàn)，與野生型相比，AD8-577R SHIV變體的復(fù)制時(shí)間延遲了1至2天，而AD8-577R / 543Q SHIV變體延遲了1天。這表明，導(dǎo)致出現(xiàn)CPT31抗性的氨基酸取代對SHIVAD8-EO的體外復(fù)制能力無明顯影響。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，CPT31單一療法除了可控制SHIVAD8-EO感染的獼猴中的病毒復(fù)制外，還可以預(yù)防常規(guī)cART治療停用后的病毒反彈。

首次通過cART抑制SHIVAD8-EO復(fù)制后，CPT31單藥治療能夠控制恒河猴的病毒反彈

簡而言之，研究人員開發(fā)了一種給艾滋病人帶來新希望的藥物CPT31，其可以有效預(yù)防HIV病毒感染，也能有效抑制艾滋病患者體內(nèi)的病毒水平，而且還具有長效、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)，有望成為cART的補(bǔ)充療法或新型治療方案。

參考資料：

[1] Prevention and treatment of SHIVAD8 infection in rhesus macaques by a potent d-peptide HIV entry inhibitor.