突如其來(lái)的新型冠狀病毒（簡(jiǎn)稱新冠病毒）感染所致疾病（COVID-19）給全世界老百姓帶來(lái)了不安與災(zāi)難，嚴(yán)重影響了我們的工作、學(xué)習(xí)與生活甚至生命安全，及時(shí)研發(fā)、生產(chǎn)出安全、有效和質(zhì)量可控的新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗（簡(jiǎn)稱新冠疫苗），為全人類抵御新冠病毒預(yù)防使用，是應(yīng)對(duì)當(dāng)前新冠疫情的有效手段之一，是一場(chǎng)爭(zhēng)分奪秒的戰(zhàn)役。

CDE發(fā)布新冠疫苗研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）等5個(gè)指導(dǎo)原則已經(jīng)半月有余，認(rèn)真學(xué)習(xí)研讀，產(chǎn)生一些個(gè)人讀后感想，與大家分享。

新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗需求的迫切性

新冠疫苗是預(yù)防和控制新型冠狀病毒感染所致疾?。–OVID-19）的創(chuàng)新型疫苗，全球在抗擊新冠疫情同時(shí)紛紛開展新冠疫苗研制工作。8月6日世衛(wèi)組織衛(wèi)生緊急項(xiàng)目負(fù)責(zé)人邁克爾·瑞安在新冠肺炎例行發(fā)布會(huì)上表示，目前全球約有165種疫苗處于試驗(yàn)階段，26種進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，6種已處于三期臨床試驗(yàn)階段，其中3種來(lái)自中國(guó)。

世界衛(wèi)生組織（世衛(wèi)組織）針對(duì)新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）疫情，于2020年4月9日首次發(fā)布了關(guān)于新型冠狀病毒疫苗（簡(jiǎn)稱新冠疫苗）的目標(biāo)產(chǎn)品特性（Target Product Profiles for COVID-19 Vaccines,TPP；4月29日更新為第三版），指導(dǎo)全球范圍內(nèi)的新冠疫苗研發(fā)。

為了積極應(yīng)對(duì)COVID-19（國(guó)內(nèi)簡(jiǎn)稱為新冠肺炎）的疫情，規(guī)范和加快相關(guān)疫苗的研發(fā)和上市，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于2020年8月14日發(fā)布了《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、新型冠狀病毒預(yù)防用mRNA疫苗藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗非臨床有效性研究與評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)（試行）》、《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則（試行）》5個(gè)指導(dǎo)原則，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審核同意，自發(fā)布之日起施行。

指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)加速保質(zhì)的臨床評(píng)價(jià)與上市要求

1.加快新冠疫苗研制，不等于降低安全性、有效性要求。

《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗非臨床有效性研究與評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)》（試行）指出基于當(dāng)前新冠疫情形勢(shì)、研發(fā)周期等客觀情況，可采取合理設(shè)計(jì)經(jīng)過(guò)充分評(píng)估并制定臨床風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃縮短臨床試驗(yàn)的總體時(shí)間，同時(shí)根據(jù)臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)整，必要時(shí)放慢研究速度。

《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則（試行）》對(duì)新冠疫苗保護(hù)效力（不低于50%保護(hù)效力）與附條件上市等上市條件做了相關(guān)規(guī)定，做到上市新冠疫苗的加速保質(zhì)。

2.保護(hù)效力要求等與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)一致，堅(jiān)守疫苗安全有效的底線

《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則（試行）》從疫苗上市的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的臨床需求、安全性、有效性（保護(hù)效力、保護(hù)持久力、免疫程序和接種途徑）、上市評(píng)價(jià)、境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及上市后要求等幾個(gè)方面進(jìn)行闡述，即考慮現(xiàn)階段新冠疫情流行特性的需求，如SARS-CoV-2病毒在目前掌握資料顯示所有年齡段人群均易感，加快對(duì)易感人群即所有人群包括老人、未成年人的主動(dòng)免疫，又要能起到長(zhǎng)期保護(hù)作用，

在新冠疫苗保護(hù)效力預(yù)期效果方面，以安慰劑為對(duì)照的試驗(yàn)，目標(biāo)人群的保護(hù)效力至少能達(dá)到50%（點(diǎn)估計(jì)值）、最好能達(dá)到70%以上（點(diǎn)估計(jì)值），95%置信區(qū)間下限不低于30%，從而達(dá)到有效預(yù)防COVID-19發(fā)病。通過(guò)上市后持續(xù)的人體試驗(yàn)或動(dòng)物研究，確保疫苗能夠提供至少6個(gè)月最好1年及以上的保護(hù)。

保護(hù)效力要求等與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)一致，堅(jiān)持疫苗安全有效的底線。

3.附條件批準(zhǔn)上市，仍然是以疫苗安全有效為標(biāo)準(zhǔn)

附條件審批，并不是無(wú)條件，也不是什么都可以附條件，仍然是以疫苗安全有效為標(biāo)準(zhǔn)，要保證達(dá)到保護(hù)效力，證明安全。

有證據(jù)證明研制新冠疫苗有足夠的保護(hù)效力，且具有可以接受的安全性，則具備獲準(zhǔn)上市的條件，境外臨床試驗(yàn)經(jīng)評(píng)估可作為支持疫苗在境內(nèi)上市的重要依據(jù)。對(duì)于在Ⅲ期臨床試驗(yàn)期中顯示具有明確可接受的保護(hù)效力，雖然臨床試驗(yàn)未結(jié)束，可通過(guò)獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行附條件批準(zhǔn)上市，同時(shí)繼續(xù)完成臨床試驗(yàn)。

4.接種程序建議

新冠疫苗屬于創(chuàng)新型疫苗，指導(dǎo)原則鼓勵(lì)接種劑次少、接種間隔短即可快速發(fā)揮保護(hù)作用的新冠疫苗以及給藥途徑便捷的新冠疫苗。指導(dǎo)原則建議國(guó)內(nèi)疫苗的研發(fā)和使用應(yīng)以單人份為主要形式。

《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等5個(gè)指導(dǎo)原則之特點(diǎn)

《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等5個(gè)指導(dǎo)原則具有科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性、指導(dǎo)性、全面性、可行性及及時(shí)性等幾個(gè)特點(diǎn)。

本指導(dǎo)原則邀請(qǐng)了臨床治療、傳染病防控、病毒學(xué)、免疫學(xué)、臨床試驗(yàn)、藥理毒理、疫苗檢定等各領(lǐng)域?qū)＜姨接懳覈?guó)新冠疫苗注冊(cè)上市階段對(duì)目標(biāo)人群、安全性、有效性的要求以及實(shí)踐使用的考慮，并以征求意見稿的形式廣泛征求獲得了各領(lǐng)域?qū)＜?、研發(fā)企業(yè)/團(tuán)隊(duì)的意見和建議反饋后修訂成稿。指導(dǎo)原則充分體現(xiàn)了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QBD）的頂層設(shè)計(jì)理念。

基于生物制品特別是疫苗本身的生物特性及其復(fù)雜性，指導(dǎo)原則尊重科學(xué)，尊重前期數(shù)據(jù)與經(jīng)驗(yàn)積累，內(nèi)容涵蓋了當(dāng)前各類新冠疫苗包括病毒滅活疫苗、基因工程重組疫苗、病毒載體類疫苗、核酸類疫苗（質(zhì)粒DNA、mRNA等）等，從新冠疫苗研發(fā)的藥學(xué)研究、非臨床研究、臨床研究及風(fēng)險(xiǎn)控制等各方面規(guī)范了新冠疫苗的研制過(guò)程要求和規(guī)范性，對(duì)于我國(guó)新冠疫苗的研制是具有很強(qiáng)的針對(duì)性指導(dǎo)原則，為此次新冠疫苗研制單位明確了一條科學(xué)探索之路。

指導(dǎo)原則是新冠疫苗安全、有效與質(zhì)量可控的保證

疫苗是用于健康人群預(yù)防疾病的特殊藥品，因此疫苗本身的安全性應(yīng)該是最基本的底線，指導(dǎo)原則確定新冠疫苗研制應(yīng)滿足《藥品管理法》、《疫苗管理法》、《藥典》及注冊(cè)等法律法規(guī)基本原則的基礎(chǔ)上，鑒于新冠病毒的強(qiáng)感染和強(qiáng)傳播特性，及新冠疫苗作為創(chuàng)新型疫苗的安全性、有效性和質(zhì)量可控性做了詳細(xì)指導(dǎo)要求。

1.鼓勵(lì)創(chuàng)新與知識(shí)積累相結(jié)合

鼓勵(lì)產(chǎn)品知識(shí)、工藝知識(shí)積累較多的平臺(tái)化產(chǎn)品與創(chuàng)新結(jié)合快速開發(fā)，建立相應(yīng)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

2. 風(fēng)險(xiǎn)控制與生物安全控制為新冠疫苗安全保駕護(hù)航

指導(dǎo)原則從新冠疫苗研制臨床試驗(yàn)的倫理、試驗(yàn)質(zhì)量控制、生物安全控制、風(fēng)險(xiǎn)控制等多方面規(guī)定了對(duì)已知風(fēng)險(xiǎn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源、風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)控制等，鑒于新冠病毒的生物學(xué)特性、強(qiáng)感染和強(qiáng)傳播特性，強(qiáng)調(diào)了生物安全從菌（毒）種源頭開始控制。

3. 基于菌（毒）種來(lái)源及建立合規(guī)的要求

指導(dǎo)原則建議在應(yīng)急狀態(tài)下，至少建立一級(jí)生產(chǎn)用種子批并完成全面檢定，及在后期完善相關(guān)研究與驗(yàn)證工作，特別強(qiáng)調(diào)了對(duì)于采用了新型病毒載體，病毒載體類疫苗還需對(duì)載體減毒特性進(jìn)行研究和驗(yàn)證，如目前某企業(yè)正在使用腺相關(guān)病毒載體（AAV）研制新型新冠疫苗。

4.臨床樣品制備

指導(dǎo)原則指出臨床試驗(yàn)用樣品應(yīng)在符合GMP的條件下生產(chǎn)。

5.臨床階段的變更管理

指導(dǎo)原則指出建議在Ⅰ/Ⅱ期臨床階段應(yīng)該建立與產(chǎn)品安全相關(guān)的過(guò)程控制、可接受標(biāo)準(zhǔn)，在Ⅲ期臨床前采用與未來(lái)商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模相當(dāng)?shù)墓に嚭蜆?biāo)準(zhǔn)，臨床期間變更應(yīng)開展充分的可比性研究，評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。

暢通的溝通機(jī)制

指導(dǎo)原則對(duì)于研制單位與藥監(jiān)部門間強(qiáng)調(diào)了積極的溝通機(jī)制，明確了在產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)程中，申請(qǐng)人可依據(jù)相關(guān)規(guī)定積極與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流，為研制單位在研制過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題打通了及時(shí)溝通的橋梁。

《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等5個(gè)指導(dǎo)原則影響與意義

疫苗特別是對(duì)于創(chuàng)新型新冠疫苗從研發(fā)開始的臨床前研究、臨床試驗(yàn)到最后的批準(zhǔn)上市，因?yàn)榛谄渥陨砩锾匦?，整個(gè)研制過(guò)程非常復(fù)雜。為應(yīng)對(duì)當(dāng)前的新冠疫情，提高新冠疫苗的研制、上市速度，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心出臺(tái)《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等5個(gè)指導(dǎo)原則是對(duì)四個(gè)最嚴(yán)要求的有力貫徹，在科學(xué)基礎(chǔ)上通過(guò)一系列較為規(guī)范的手段確保新冠疫苗研制、生產(chǎn)階段的安全、有效和質(zhì)量可控。

隨著科學(xué)認(rèn)知、技術(shù)的進(jìn)步和疫情形勢(shì)的變化，新冠疫苗研制指導(dǎo)原則也將會(huì)不斷更新與完善，為新冠疫苗高質(zhì)、高量的規(guī)?；a(chǎn)提供支持，為全球抗擊新冠疫情貢獻(xiàn)中國(guó)力量。