胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDA）是所有實體瘤中，致死率最高的癌癥類型之一，這也讓它得到了“癌癥之王”的稱號。目前原發(fā)性胰腺癌患者的5年生存率只有7.5%，與上世紀(jì)50年代的1%相比，只提高了6.5%。落后于絕大多數(shù)其它癌癥類型生存率的改善幅度。

胰腺癌患者生存率低的一個原因是大多數(shù)患者在早期沒有癥狀，導(dǎo)致確診時疾病已經(jīng)處于晚期。然而另一個重要原因是胰腺癌對大多數(shù)治療方法都具有很強的耐藥性，即便是近年來革新癌癥治療的免疫檢查點抑制劑療法，在治療胰腺癌時的表現(xiàn)都不能讓人滿意。

那么，是什么因素導(dǎo)致癌癥免疫療法在胰腺癌面前“無功而返”，又有什么方法能夠打破目前的僵局。近日《自然》子刊Nature Immunology上發(fā)表的一篇綜述對這一問題進行了深入的剖析。今天，藥明康德內(nèi)容團隊將與讀者分享這篇綜述的精彩內(nèi)容。

歷史的教訓(xùn)和潛在的希望

以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點療法已經(jīng)在多種癌癥類型中取得了出色的療效。然而，多種靶向檢查點蛋白的癌癥免疫療法在治療胰腺癌的臨床試驗中療效不佳（見下表）。即使同時靶向多個T細胞免疫檢查點蛋白，也未能顯著提高患者的應(yīng)答。

不過，臨床試驗也發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者腫瘤中的新抗原（neo-antigen）水平與患者的總生存期相關(guān)，意味著針對腫瘤的適應(yīng)性免疫反應(yīng)是決定治療效果的一個因素。而且，免疫檢查點抑制劑雖然對整個胰腺癌患者群體療效欠佳，但是在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）的患者群體中顯示出可喜的療效。這些研究表明，在胰腺癌患者中仍然有可能激發(fā)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，但是這需要合理設(shè)計對抗免疫逃逸的有效對策。那么，是什么原因?qū)е铝艘认侔┠軌虍a(chǎn)生對免疫檢查點抑制劑的抗性？

胰腺癌調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)的主要因素

胰腺癌的獨特之處在于它具有多重逃避T細胞抗腫瘤免疫反應(yīng)的機制。除了改變腫瘤周圍的細胞基質(zhì)，為T細胞遷移設(shè)置生化和物理障礙以外。胰腺癌的腫瘤微環(huán)境中還存在著重要的免疫抑制因素，它們包括多種具有免疫抑制功能的髓系細胞和從腸道遷移到胰腺中的微生物組。

雖然很久以來人們認為正常的胰腺應(yīng)該是一個無菌的環(huán)境，但是已有多項研究表明，腸道細菌能夠通過肝胰壺腹（ampulla of Vater）侵入胰腺，而且在胰腺癌患者中的細菌體積會擴展1000倍。這些腫瘤內(nèi)細菌主要為變形細菌（Proteobateria）。它們不但能夠通過酶轉(zhuǎn)化過程讓化療藥物失活，而且產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物能夠通過激活Toll樣受體（TLRs），激發(fā)具有免疫抑制能力的骨髓來源的抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs），和具有抗炎癥作用的M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor-associated macrophages, TAMs）的增殖。

▲微生物在胰腺癌患者中與免疫系統(tǒng)的相互作用（圖片來源：參考資料[1]）

除了微生物組的作用以外，胰腺癌的腫瘤也釋放多種趨化因子，吸引大量髓系細胞轉(zhuǎn)移到腫瘤微環(huán)境中。其中，TAMs在維持腫瘤微環(huán)境的免疫抑制特征方面具有主要作用。它們能夠促進具有免疫抑制功能的CD4陽性T細胞的分化，從而削弱CD8陽性T細胞的免疫反應(yīng)。而且在胰腺癌患者中，TAMs能夠主動抑制CD8陽性細胞的增生，從而抑制適應(yīng)癥免疫反應(yīng)。MDSCs也具有終止細胞毒性CD8陽性T細胞增生的能力。

這些多方面的免疫抑制因素，使得單獨靶向T細胞免疫檢查點蛋白的策略不足以逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制特征。

靶向髓系細胞和微生物組的治療策略

由于髓系細胞介導(dǎo)著廣泛的免疫抑制，因此如何逆轉(zhuǎn)促進免疫耐受的髓系細胞入侵和增殖可能成為發(fā)揮檢查點抑制劑威力的關(guān)鍵。目前也有多項研究探索將靶向髓系細胞的治療方法與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用的治療策略。

其中，CD40是在腫瘤微環(huán)境的髓系細胞中高度表達的共刺激受體，激活CD40能夠刺激樹突狀細胞的免疫刺激特征，并且將TAMs從輔助腫瘤生長的表型轉(zhuǎn)化為促進腫瘤死亡的表型。CD40激動劑與化療或T細胞靶向療法聯(lián)用，在最近的臨床試驗中也表現(xiàn)出可喜的效果。

另一個幾乎在胰腺癌患者的所有髓系細胞中表達的靶點是CD11b，激活CD11b能夠降低TAM的浸潤，改善抗原呈現(xiàn)，與基于檢查點抑制劑的T細胞療法聯(lián)用已經(jīng)表現(xiàn)出顯著效果。

其它有希望的靶點包括BTK、PI3Kγ、RIP1激酶，以及CSF1/CSF1R，CCR2/CXCR2等細胞因子和細胞因子受體。抑制巨噬細胞的BTK、PI3Kγ、RIP1信號通路在臨床前模型中能夠成功逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制特征。

在靶向胰腺癌的微生物組方面，通過口服抗生素靶向微生物組在實驗中表現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)髓系細胞介導(dǎo)的免疫抑制的潛力。然而，由于腫瘤內(nèi)微生物組的成份復(fù)雜，靶向微生物組需要對其作用的生物學(xué)機制進行更深入的理解。例如，靶向能夠降解化療藥物gemcitabine的微生物，在結(jié)直腸癌患者中能夠提高化療的效果。理論上如果胰腺癌患者攜帶同樣的微生物，這類靶向療法同樣能夠提高化療對胰腺癌患者的療效。然而，這一策略的先決條件是胰腺癌的腫瘤內(nèi)微生物組中包含同樣的細菌。

由于我們對胰腺微生物組和疾病進展之間關(guān)聯(lián)的了解還存在局限，早期的研究策略可以采用口服廣譜抗生素或噬菌體療法與癌癥免疫療法聯(lián)用的策略，在分析疾病應(yīng)答和/或患者生存的同時，將免疫和微生物組表型變化作為次要終點。另一種策略是免疫療法與糞便微生物移植聯(lián)用，長期生存者的糞便微生物移植在動物模型中已經(jīng)顯示出療效。

發(fā)現(xiàn)能夠促進免疫療法和化療的“好”微生物種類是一個誘人的目標(biāo)。然而由于微生物組的復(fù)雜性，以及微生物組中不同種群之間的相互依賴性，移植單一細菌類型的治療策略可能不容易成功，而移植包括“支持性”菌種在內(nèi)的多種細菌可能更有利于有益細菌的定植。

最終，一種理性設(shè)計、能夠產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)的組合療法代表著改善胰腺癌患者預(yù)后的最好希望。雖然攻克胰腺癌面對的挑戰(zhàn)和障礙尤為眾多和艱巨，但是具有免疫抑制能力的髓系細胞和微生物組的影響在許多其它類型的癌癥中也同樣存在。因此，攻克胰腺癌的整合治療策略可能成為未來的治療模式，應(yīng)用于其它對免疫療法產(chǎn)生耐藥性的癌癥類型。

參考資料：

[1] Leinwand and Miller. (2020). Regulation and modulation of antitumor immunity in pancreatic cancer. Nature Immunology, https://doi.org/10.1038/s41590-020-0761-y