阿爾茨海默?。ˋD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病，在全世界造成健康威脅。整體而言，女性患者比男性患者更多。不過，女性患者對AD其實有著更強的抵抗能力：壽命比男性患者更長；在疾病早期，女性癥狀較輕，認知衰退也更慢。

加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的科學(xué)家近日揭示，這是因為女性比男性多一條X染色體，從而獲得了“雙份”的基因保護。這項新研究近日發(fā)表在《科學(xué)》旗下的Science Translational Medicine。

“這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了長期存在的教條，即女性更容易受到AD的攻擊?！?通訊作者Dena Dubal教授說，“患有AD的女性多于男性，因為她們能活得更久，風險也就隨著年齡升高。但女性也能在這種疾病中生存更長時間?！?

為了確認性別與AD病程之間的關(guān)聯(lián)，研究團隊從薈萃分析開始，整合了來自16個縱向研究的數(shù)據(jù)，這些研究測量了發(fā)病后疾病的持續(xù)時間。他們發(fā)現(xiàn)，總體而言，男性患者的死亡風險比女性患者要高出62%。

類似的趨勢也在用于研究AD機理的模型小鼠中重現(xiàn)。這些小鼠的大腦中會產(chǎn)生有毒的淀粉樣蛋白，以此模擬人類AD。即便研究人員在小鼠年輕時就去除了它們產(chǎn)生性激素的器官，仍然發(fā)現(xiàn)雄性小鼠死得更早，表明這種差異并不是性激素造成的。此外，雄性小鼠在學(xué)習(xí)和記憶的測試中顯現(xiàn)出更快的認知衰退，盡管它們腦中的AD毒性蛋白水平和雌性相似。

從決定性別的性染色體來說，女性/雌性小鼠有兩條X染色體，男性/雄性小鼠有一條X染色體和一條Y染色體。那么，雄性的“劣勢”是因為缺少一條X染色體還是因為擁有Y染色體？

為了區(qū)分這兩種可能性，研究人員引入了一組擁有不同性染色體的小鼠：除了普通的XX和XY外，還有多了一條X染色體的雄性（XXY），以及刪除了一條X染色體的雌性（X0）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：當小鼠受到AD毒性蛋白影響時，無論是否存在Y染色體，具有兩條X染色體（包括XX和XXY）都可以活得更久、記憶力更好。這一結(jié)果意味著，第二條X染色體賦予了某種保護。

▲擁有兩條X染色體讓AD小鼠活得更久（圖片來源：參考資料[1]）

接下來的問題是，第二條X染色體是怎么提供保護的呢？因為通常來說，女性/雌性小鼠的第二條X染色體會有一種叫作“失活”的現(xiàn)象，也就是其中的基因大都會被“沉默”，不會生產(chǎn)出蛋白質(zhì)來。

有意思的是，X染色體上的少數(shù)基因能夠設(shè)法逃脫這種抑制，讓其編碼的蛋白有雙倍產(chǎn)量。在這項研究中，科學(xué)家們就注意到了一個這樣的基因KDM6A。過去的研究發(fā)現(xiàn)，KDM6A與大腦的認知很有關(guān)系，如果出現(xiàn)功能異常，會引起智力障礙。

研究人員首先在小鼠的大腦里進行了檢查，果然發(fā)現(xiàn)雌性小鼠的兩個Kdm6a拷貝都在積極地制造蛋白，尤其在海馬區(qū)。而這個腦區(qū)我們知道對學(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要，也是在AD早期首當其沖的區(qū)域。

當研究人員在AD模型小鼠中，降低雌性大腦的Kdm6a水平，或是增加雄性大腦中的Kdm6a，它們之前表現(xiàn)出的認知衰退差異就消除了。從這一結(jié)果來看，Kdm6a基因產(chǎn)生的蛋白更多，可以更好地保護神經(jīng)元免受AD毒性蛋白的侵害。

▲在性染色體為XY的雌性小鼠中，大腦里的Kdm6a蛋白量更高（圖片來源：參考資料[1]）

接下來，為了檢查這種關(guān)聯(lián)是否也在人腦中成立，科學(xué)家們在多個研究人腦基因表達的公共數(shù)據(jù)庫中進行了驗證。從總共500多人的樣本中，他們看到，KDM6A在女性大腦中的表達量普遍更高；而相比沒有AD 的人，AD患者的受損腦區(qū)中KDM6A表達量較高，并且與老年人認知衰退程度較小有明顯的相關(guān)性。

研究人員認為，這提示了KDM6A產(chǎn)生的蛋白可能是某種代償，抵抗AD的發(fā)展。由于女性有兩條X染色體，因此她們從中獲得的保護更多。

Dubal教授總結(jié)說，這項研究揭示了性染色體的新作用，“X染色體上的這種保護機制為我們提供了一種新的可能：增加KDM6A或其他類似的X因子，我們可以提高對AD和其他神經(jīng)退行性疾病的抵抗能力。”

研究人員目前正在進一步研究如何利用KDM6A蛋白保護神經(jīng)元，希望從中獲得的洞見可以造福所有人，無論是男性還是女性。

參考資料

[1] Emily Davis et al., (2020) A second X chromosome contributes to resilience in a mouse model of Alzheimer’s disease. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz5677

[2] Female Chromosomes Offer Resilience to Alzheimer’s. Retrieved Sep. 1, 2020, from https://www.ucsf.edu/news/2020/08/418291/female-chromosomes-offer-resilience-alzheimers