9月2日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了諾華Tabrecta（capmatinib，前稱INC280）的關(guān)鍵性2期臨床研究GEOMETRY mono-1的積極結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，Tabrecta治療MET外顯子14跳躍（METex14）突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成年患者的總反應(yīng)率（ORR）為陽性，緩解持續(xù)時間（DOR）也為陽性。

這是一項多隊列的2期臨床研究，評估了capmatinib在MET調(diào)節(jié)失調(diào)的晚期NSCLC患者中的作用，總共入組364例患者。根據(jù)先前的治療路線和患者MET狀態(tài)（METex14突變或根據(jù)腫瘤組織中基因拷貝數(shù)進行MET擴增）將患者分組。患者每日兩次服用capmatinib（400毫克片劑）。研究主要終點是總體反應(yīng)（OR，包括完全或部分緩解）；關(guān)鍵的次要終點是DOR。

這些研究公布的最新數(shù)據(jù)包括由盲法獨立放射學(xué)委員會（BIRC）在METex14突變的NSCLC患者（n=97）中證實接受capmatinib治療的療效：

• 在既往未接受過治療的患者（n=28）中，ORR為68%（95%CI，48-84）；
• 在既往接受過一線或二線治療的患者（n=69）中，ORR為41%（95%CI，29-53）；
• 在既往未接受過治療的患者中（有19例應(yīng)答者），中位DOR為12.6個月（95%CI，5.6-不可估計）；
• 在既往接受過治療的患者中（有28例應(yīng)答者），中位DOR為9.7個月（95%CI，5.6-13.0）。

對于既往接受過治療、MET擴增和基因拷貝數(shù)小于10的患者，capmatinib療效有限，OR為7%-12%。

對于MET擴增和基因拷貝數(shù)為10或更高的患者：

• 在既往接受過治療的患者中，OR為29%（95%CI，19-41）；
• 既往未接受過治療的患者中，OR為40%（95%CI，16-68）。

試驗中14例METex14突變患者中有13例在基線檢查時有腦轉(zhuǎn)移（3例未接受過治療，10例曾接受過治療）。在事后分析中，觀察到7例患者有顱內(nèi)反應(yīng)，包括4個完全反應(yīng)。

此外，capmatinib最常見的治療相關(guān)不良事件（發(fā)生率≥20%）是外周水腫（43%）、惡心（34%）、血肌酐升高（18%）和嘔吐（19%）。大多數(shù)不良事件為1級或2級。

結(jié)果表明，capmatinib在METex14突變的晚期NSCLC患者中顯示出顯著的抗腫瘤活性，尤其是在那些未接受過治療的患者。在MET擴增晚期NSCLC患者中，capmatinib對于基因拷貝數(shù)高的腫瘤療效高于低基因拷貝數(shù)的腫瘤。

諾華認為，這項研究增加了一個科學(xué)共識，即METex14是一種致癌驅(qū)動力。確定METex14的存在是轉(zhuǎn)移性肺癌患者的一種可行的選擇策略，因此該研究也強調(diào)了對NSCLC患者進行寬分子檢測的重要性。

在全世界每年新診斷發(fā)現(xiàn)的200萬肺癌患者中，NSCLC約占85%。近70%的NSCLC患者攜帶有基因組突變。其中MET是一種由MET基因編碼的受體酪氨酸激酶，通常在細胞信號傳導(dǎo)、增殖和存活中起重要作用。許多癌癥與MET受體途徑的異常信號有關(guān)，這些異常信號是由多種機制引起的，包括點突變、插入/缺失導(dǎo)致144外顯子的跳過。直到最近，有效靶向MET仍存在一定的障礙，其中之一是確定一個最佳的生物標志物。METex14是一種公認的致癌驅(qū)動因素，在新診斷的晚期NSCLC患者中約有3%-4%被發(fā)現(xiàn)攜帶該基因突變。Tabrecta等藥物的出現(xiàn)，使得METex14能夠成為MET定向治療的預(yù)測性生物標記物。

capmatinib化學(xué)結(jié)構(gòu)式

Tabrecta的活性藥物成分為capmatinib，這是一種口服、強效、選擇性MET抑制劑，由諾華于2009年從Incyte公司授權(quán)獲得。今年5月，該藥物獲美國FDA批準成為首個用于METex14突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的療法。

參考來源：

1.Novartis announces NEJM publication of pivotal study of Tabrecta in patients with METex14 metastatic non-small cell lung cancer

2.Capmatinib in MET Exon 14–Mutated or MET-Amplified Non–Small-Cell Lung Cancer