約3%-4%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者攜帶有MET外顯子14跳躍突變，MET擴(kuò)增則發(fā)生在1%-6%的NSCLC患者中。近日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表MET受體選擇性抑制劑的兩篇積極臨床結(jié)果。在兩項(xiàng)2期試驗(yàn)中，近半數(shù)伴有特定MET通路異常的晚期NSCLC患者通過(guò)tepotinib或capmatinib治療都獲得了持久的緩解。

Tepotinib治療MET外顯子14跳躍突變晚期NSCLC

這項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的2期研究評(píng)估了tepotinib的療效和安全性。共152例確診MET外顯子14跳躍突變的患者接受了tepotinib治療，其中99例患者接受了至少9個(gè)月的隨訪(fǎng)。

截圖來(lái)源：New England Journal of Medicine

這99例患者中位年齡為74歲。約45%的患者此前未接受過(guò)治療，1/3患者接受過(guò)一種治療，約1/4患者接受過(guò)兩種或更多的治療方案。

在這99例可評(píng)估患者中，獨(dú)立評(píng)估組判定的總緩解率為46%，中位緩解時(shí)間為11.1個(gè)月。

無(wú)論患者的MET外顯子14跳躍突變是通過(guò)液體活檢還是組織活檢確認(rèn)，緩解率都是相似的。在66例接受液體活檢的患者中，總緩解率為48%；在50例接受組織活檢的患者中，總緩解率為50%；其中27例患者無(wú)論液體活檢還是組織活檢結(jié)果都顯示為緩解。

經(jīng)研究者評(píng)估的總緩解率則更高，為56%，無(wú)論患者此前接受過(guò)何種療法，緩解率都是相似的。

此外，在51例研究基線(xiàn)和治療過(guò)程中都進(jìn)行液體活檢的患者中，34例（67%）具有分子反應(yīng)（以循環(huán)游離DNA[cfDNA]評(píng)估），經(jīng)獨(dú)立評(píng)估組判定，34例中有24例（71%）具有影像學(xué)反應(yīng)。

安全性方面，研究者判定，28%的患者發(fā)生了治療相關(guān)的≥3級(jí)不良事件，包括7%為周?chē)[，并且有11%的患者由于不良事件而中斷了tepotinib治療。

論文第一作者，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）Paul Paik博士表示，“在攜帶MET外顯子14跳躍突變的NSCLC患者中，現(xiàn)有療法的結(jié)果通常不理想，而且比起攜帶其他常見(jiàn)可治療突變的患者，這些患者通常往往年齡更大。在我們的試驗(yàn)中，患者在接受tepotinib期間保持了生活質(zhì)量，呼吸功能穩(wěn)定，咳嗽癥狀也減輕了?！?

基于這項(xiàng)研究結(jié)果，今年3月tepotinib已在日本獲批上市，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，“這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了MET外顯子14跳躍突變是真正的治療靶點(diǎn)，并強(qiáng)調(diào)了通過(guò)液體或組織活檢對(duì)這類(lèi)MET突變進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)的重要性?！?

Capmatinib治療MET外顯子14跳躍突變或MET擴(kuò)增晚期NSCLC

這項(xiàng)多隊(duì)列2期研究在364名MET通路異常NSCLC患者中評(píng)估了capmatinib的效果?；谄渲?7例MET外顯子14跳躍突變患者的數(shù)據(jù)，此前美國(guó)FDA已加速批準(zhǔn)capmatinib上市，此次數(shù)據(jù)發(fā)表則報(bào)告了更多MET通路異?；颊邔?duì)藥物的反應(yīng)。

截圖來(lái)源：New England Journal of Medicine

數(shù)據(jù)顯示，根據(jù)MET突變類(lèi)型（外顯子14跳躍突變或擴(kuò)增）以及此前治療情況分組評(píng)估，不同患者對(duì)capmatinib的反應(yīng)各不相同。

MET外顯子14跳躍突變，且此前接受過(guò)一線(xiàn)或二線(xiàn)治療的69名患者中，總緩解率為41%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.7個(gè)月。

MET外顯子14跳躍突變，且此前未接受過(guò)治療的28名患者中，總緩解率為68%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.6個(gè)月。

MET擴(kuò)增、基因拷貝數(shù)＜10，且此前接受過(guò)治療的101例患者中，療效則很有限，總緩解率為7%-12%；

MET擴(kuò)增、基因拷貝數(shù)≥10，且此前接受過(guò)治療的41例患者中，總緩解率為29%；

MET擴(kuò)增、基因拷貝數(shù)≥10，且此前未接受過(guò)治療的68例患者中，總緩解率為40%。

在所有364例患者中，最常見(jiàn)的不良事件是周?chē)[（51%），惡心（45%），但這些不良事件大多為1-2級(jí)。13%患者出現(xiàn)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，11%患者因此中止治療。

基于這些數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，capmatinib在攜帶MET外顯子14跳躍突變的晚期NSCLC患者中表現(xiàn)出了顯著的抗腫瘤活性，尤其是在未經(jīng)治療的患者中；而在MET擴(kuò)增的晚期NSCLC患者中，基因拷貝數(shù)高的患者療效更好。

參考資料：

[1] Paul K. Paik, et al., (2020). Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2004407

[2] Jürgen Wolf, et al., (2020). Capmatinib in MET Exon 14–Mutated or MET-Amplified Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, DOI: DOI: 10.1056/NEJMoa2002787

[3] MET Inhibitors Active in Advanced NSCLC. Retrieved September 3, 2020, from https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/lungcancer/88436