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首創(chuàng)DPP1抑制劑brensocatib顯著降低肺加重風(fēng)險(xiǎn)

發(fā)布日期：2020-09-09 瀏覽次數(shù)：266

來源：生物谷

Insmed是一家致力于改變嚴(yán)重罕見病患者生活的全球性生物制藥公司。近日，該公司宣布，評(píng)估brensocatib（前稱INS1007）治療非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥（NCFBE）II期WILLOW研究的最終結(jié)果已發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。來自該研究亞組分析的新數(shù)據(jù)也于同日在2020年歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）年會(huì)在線會(huì)議上公布。

brensocatib是一種新型、首創(chuàng)（first-in-class）、口服、可逆、二肽基肽酶1（DPP1）抑制劑，目前正開發(fā)用于治療支氣管擴(kuò)張癥和其他炎癥性疾病。在美國，brensocatib已被授予突破性藥物資格（BTD），用于治療成人NCFBE，減輕病情惡化。目前，還沒有專門針對(duì)NCFBE的治療方法。

WILLOW研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，brensocatib顯著降低了NCFBE患者肺部加重的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于炎癥、肺部損傷和感染的惡性循環(huán)，以及目前缺乏批準(zhǔn)的藥物治療，這些發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。

WILLOW是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照II期研究，評(píng)估了brensocatib治療NCFBE成人患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：與安慰劑相比，2種劑量（10mg和25mg）brensocatib顯著延長了24周（6個(gè)月）治療期間發(fā)生首次肺部加重的時(shí)間（10mg組p=0.03；25mg組p=0.04）。在試驗(yàn)期間的任何時(shí)候，10mg組與安慰劑組相比加重風(fēng)險(xiǎn)降低了42%（HR=0.58，p=0.03），25mg組與安慰劑組相比加重風(fēng)險(xiǎn)降低了38%（HR=0.62，p=0.046）。

此外，與安慰劑相比，brensocatib也顯著降低了肺部加重的發(fā)生率（研究的一個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)）。具體數(shù)據(jù)為：與安慰劑組相比，10mg組和25mg組肺部加重發(fā)生率分別降低36%（p=0.04）和25%（p=0.17）。此外，在24周治療期間，痰液中的活性中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）濃度與安慰劑相比呈劑量依賴性降低。

重要的是，基于年齡、基線NE濃度、既往加重史、支氣管擴(kuò)張嚴(yán)重程度指數(shù)、肺功能的亞組研究結(jié)果是一致的。NEJM文章的第一作者、英國鄧迪大學(xué)醫(yī)學(xué)院呼吸內(nèi)科學(xué)教授兼咨詢醫(yī)師James Chalmers博士表示：“WILLOW研究表明，在有頻繁加重病史的NCFBE患者中，brensocatib治療顯著延長了首次加重的時(shí)間，并降低了整個(gè)治療期間病情加重的風(fēng)險(xiǎn)。與安慰劑相比，年化加重率也較低。鑒于缺乏經(jīng)批準(zhǔn)的藥物療法來降低支氣管擴(kuò)張癥患者發(fā)病率和死亡率的主要驅(qū)動(dòng)因素，這些結(jié)果至關(guān)重要。結(jié)果也驗(yàn)證了brensocatib的新作用機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)了降低中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶活性的潛在益處。”

除了發(fā)表在NEJM上的研究結(jié)果外，來自WILLOW研究的新數(shù)據(jù)在ERS國際大會(huì)上公布。亞組分析顯示，根據(jù)基線疾病嚴(yán)重程度、銅綠假單胞菌感染和痰液NE濃度分析的患者亞組中，brensocatib持續(xù)延長了首次加重時(shí)間、降低了加重率。此外，brensocatib降低了痰中所有三種中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶（NSPs）的濃度（NE、蛋白酶3和組織蛋白酶G）。

WILLOW研究中，brensocatib的總體耐受性良好。安慰劑、brensocatib 10毫克和25毫克治療的患者導(dǎo)致停藥的不良事件發(fā)生率分別為11%、7%、7%。brensocatib治療的患者最常見的不良反應(yīng)是咳嗽、頭痛、痰增多、呼吸困難、感染性支氣管擴(kuò)張加重和腹瀉。

非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥（NCFBE）是一種嚴(yán)重的慢性肺病，由于感染、炎癥和肺組織損傷的循環(huán)發(fā)生，支氣管永久性擴(kuò)張。該病特征是頻繁的肺部惡化，需要抗生素治療和/或住院治療。疾病癥狀包括慢性咳嗽、痰液分泌過多、呼吸急促和反復(fù)呼吸道感染，這些都會(huì)使基礎(chǔ)疾病惡化。NCFBE在美國約影響34-52萬患者。目前，在美國、歐洲、日本，還沒有專門針對(duì)NCFBE的治療方法

brensocatib是Insmed公司開發(fā)的一種小分子口服可逆二肽基肽酶I（DPP1）抑制劑，用于治療支氣管擴(kuò)張癥。DPP1是一種酶，當(dāng)中性粒細(xì)胞在骨髓中形成時(shí)，它負(fù)責(zé)激活中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶（NSP），如中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶。

中性粒細(xì)胞是最常見的白細(xì)胞類型，在病原體破壞和炎癥調(diào)節(jié)中起著重要作用。在慢性炎癥性肺病中，中性粒細(xì)胞在氣道中積聚，引起過度活躍的NSP，導(dǎo)致肺部破壞和炎癥。brensocatib可能通過抑制DPP1及其對(duì)NSP的激活而降低支氣管擴(kuò)張等炎癥性疾病的損傷作用。

Insmed公司預(yù)計(jì)在2020年下半年啟動(dòng)brensocatib治療支氣管擴(kuò)張癥的III期項(xiàng)目。

原文出處：New England Journal of Medicine Publishes Positive Results from Phase 2 WILLOW Study of Brensocatib in Patients with Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis

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