今日，賽諾菲（Sanofi）公司宣布，該公司與Sobi合作開發(fā)的創(chuàng)新凝血因子VIII替代療法BIVV001（rFVIIIFc-VWF-XTEN），在一項1/2a期臨床試驗中獲得積極結(jié)果。試驗結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)凝血因子VIII（FVIII）替代療法相比，BIVV001能夠?qū)胨テ谔岣?-4倍。這一研究已經(jīng)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。

血友病A是由于編碼FVIII的基因出現(xiàn)突變，導(dǎo)致FVIII缺失的遺傳性疾病。目前常見的血友病A治療方法是定期輸注FVIII，然而通常患者需要每周接受3-4次FVIII輸注，為他們的生活帶來極大的不便。

天然FVIII在血液中的半衰期只有12個小時左右，因為在血液中，它與名為血管性血友病因子（von Willebrand factor ，VWF）結(jié)合形成復(fù)合體。VWF與FVIII的結(jié)合雖然提高了FVIII在血液中的穩(wěn)定性，但是VWF本身被降解的速度也為FVIII在血液中的滯留時間設(shè)置了一個上限，因為當VWF被降解時，與它結(jié)合的FVIII也同時被降解。

BIVV001的設(shè)計將FVIII與一個VWF片段連接起來，形成的復(fù)合體不會與血液中的天然VWF相結(jié)合，從而突破VWF設(shè)定的半衰期上限。它旨在讓血友病A患者在接受一次注射之后，能夠在一周的大部分時間里獲得接近正常的FVIII因子活性水平。

▲BIVV001結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來源：參考資料[2]）

名為EXTEN-A一的開放標簽、多中心研究，在19-63歲重度血友病A受試者中評估了劑量為25 IU/kg（n=6）和65 IU/kg（n=8）的BIVV001治療的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)特征。試驗結(jié)果顯示：

BIVV001顯示出良好的耐受性，在給藥后28天內(nèi)未檢測到FVIII抑制劑的產(chǎn)生。研究期間未發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)或具有臨床意義的治療相關(guān)不良事件。

在65 IU/kg劑量隊列中，BIVV001單次給藥達到43小時的FVIII半衰期，比傳統(tǒng)重組FVIII的13小時半衰期延長3倍以上。一次輸注BIVV001后4天里平均凝血因子VIII活性水平≥51%，處于正常范圍，在接受輸注7天后凝血因子VIII活性水平為17%。

▲接受單次BIVV001輸注后血友病患者的平均血漿FVIII活性數(shù)據(jù)（圖片來源：參考資料[2]）

在25 IU/kg劑量隊列中，BIVV001單次給藥的FVIII半衰期為38小時，是rFVIII觀察到的9小時半衰期的4倍，輸注BIVV001后7天的平均因子活性水平為5%。

參考資料：

[1] New England Journal of Medicine publishes positive final results from Phase 1/2a study of BIVV001 in people with severe hemophilia A. Retrieved September 10, 2020, from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2020/2020-09-10-07-00-00

[2] Konkle et al., (2020). BIVV001 Fusion Protein as Factor VIII Replacement Therapy for Hemophilia A. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2002699