阿爾茨海默癥（AD）是一種神經(jīng)退行性疾病，患者腦內(nèi)有β-淀粉樣蛋白聚集而成的斑塊。揭示這些斑塊的成因以及它們在疾病進展中的作用對于制定阿爾茨海默癥的預(yù)防和治療策略至關(guān)重要。

越來越多的研究證據(jù)表明，β-淀粉樣蛋白具有抗微生物和抗病毒活性，是大腦先天免疫反應(yīng)的一部分，這表明由病原體激發(fā)的免疫應(yīng)答與阿爾茨海默癥的發(fā)展之間可能存在聯(lián)系。

在9月2日發(fā)表于Nature上的一篇論文中，紀念斯隆·凱瑟琳癌癥研究中心的李月明教授團隊發(fā)現(xiàn)了這種聯(lián)系的明確證據(jù)：干擾素誘導(dǎo)跨膜蛋白3（IFITM3）參與對病原體的免疫應(yīng)答，能改變γ-分泌酶（一種將前體蛋白切成β-淀粉樣蛋白片段的酶）的活性。而且敲除IFITM3會降低γ-分泌酶的活性，從而減少阿爾茨海默癥小鼠模型中淀粉樣斑塊的形成數(shù)量。

來源：Nature

IFITM3具有廣泛的抗病毒活性，是抵御感染的第一道防線。同時，IFITM3也是γ-分泌酶復(fù)合物的一部分。研究人員發(fā)現(xiàn)IFITM3的表達水平與γ-分泌酶活性相關(guān)，敲低或敲除IFITM3降低了γ-分泌酶活性和β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)量。值得注意的是，在基因敲除細胞系中IFITM3的過量表達恢復(fù)了γ-分泌酶喪失的活性。

IFITM3對γ-分泌酶活性的影響（來源：Nature）

在分析了大量的小鼠大腦樣本后，研究人員發(fā)現(xiàn)，老化是阿爾茨海默癥的第一大危險因素，炎癥標記物和IFITM3的含量隨著年齡的增長而增加，而且在一部分遲發(fā)性阿爾茨海默癥（LOAD）患者的腦樣本中觀察到了IFITM3表達的增加，這意味著IFITM3可能是一種用于識別部分可能受益于IFITM3靶向療法患者的生物標志物。

IFITM3與人腦中的γ-分泌酶復(fù)合物的關(guān)聯(lián)（來源：Nature）

下圖為這項研究所揭示的炎癥與阿爾茨海默癥的關(guān)聯(lián)機制。由病毒感染或衰老引起的神經(jīng)發(fā)炎可能導(dǎo)致IFITM3水平升高，從而增加γ-分泌酶活性并導(dǎo)致人類β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。

先天免疫與β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生和阿爾茨海默癥風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)（來源：Nature）

總的來說，這項研究將IFITM3鑒定為一種新型的γ-分泌酶調(diào)節(jié)蛋白，并首次在炎癥和阿爾茨海默癥斑塊發(fā)展之間建立了直接聯(lián)系。研究人員下一步的研究計劃是探究IFITM3如何在分子和原子水平上與γ-分泌酶相互作用以及動物模型中IFITM3如何參與神經(jīng)炎癥。此外，研究人員也將在IFITM3作為阿爾茨海默癥的生物標志物和新藥潛在靶點方面進行探索。

參考資料：

1# Hur, J. et al. The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer's disease. Nature (2020)

2# Study links inflammation to Alzheimer's disease development