近日，頂尖學術期刊《自然》以“加速預覽”形式上線的一篇研究論文，引起了很多關注?？茖W家們首次在人類細胞中鑒定出了線粒體NAD+轉(zhuǎn)運蛋白。這一發(fā)現(xiàn)不僅解開了困擾科學界數(shù)十年的謎團，也為治療與衰老相關的諸多疾病打開了新的大門。

線粒體被稱為細胞的“發(fā)電廠”，將營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為細胞的化學能。而在線粒體介導的能量生產(chǎn)和細胞功能中，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）中是必不可缺的關鍵分子。低水平的NAD+還是衰老的標志，并與肌肉萎縮癥、心力衰竭等疾病有關。

盡管百年來對NAD+的研究很大一部分集中在線粒體內(nèi)發(fā)生的過程，然而NAD+究竟是怎么跑到線粒體里面去的，卻是長久以來的不解之謎?？茖W家們曾在酵母、植物細胞中找到了“轉(zhuǎn)運蛋白”，它們可以把細胞質(zhì)里的NAD+運送進線粒體?？墒窃诓溉閯游锏募毎麅?nèi)，人們一直沒有找到相對應的轉(zhuǎn)運蛋白，甚至懷疑是不是存在這類分子。

而在這項研究中，科學家們有了明確的回答。經(jīng)過實驗驗證，他們發(fā)現(xiàn)一個過去功能不明的線粒體蛋白SLC25A51（又名MCART1），正是人們長久以來在哺乳動物細胞中尋找的NAD+轉(zhuǎn)運蛋白。

為確認這種蛋白的功能，研究人員分離出了人類細胞中的線粒體，發(fā)現(xiàn)在增加SLC25A51后，線粒體內(nèi)部NAD+的濃度能顯著提高；相反，當缺少SLC25A51后，盡管整個細胞的NAD+總量沒有變化，但進入線粒體內(nèi)部的NAD+顯著減少，而且線粒體的耗氧量和生產(chǎn)能量分子ATP的能力都受到損害。

另外，同位素示蹤技術也直接顯示，在這些人類細胞中，線粒體內(nèi)的所有NAD+都是從細胞質(zhì)中轉(zhuǎn)運進來的，而不是在線粒體內(nèi)部合成而來。

▲在幾種不同的細胞系中過表達SLC25A51和其同家族的SLC25A52時，線粒體內(nèi)的NAD+水平升高；敲除SLC25A51時，線粒體內(nèi)的NAD+顯著下降（圖片來源：參考資料[1]）

“我們早就知道，NAD+在線粒體中起著至關重要的作用，但它如何到達那里的問題一直沒有得到解答。” 論文共同通訊作者、賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）的Joseph A.Baur教授說，“此次發(fā)現(xiàn)開辟了一個全新的研究領域。現(xiàn)在我們知道NAD+是如何運輸?shù)?，就可以在亞細胞水平上操縱它，選擇性地消耗或添加這種分子?！?

研究人員指出，調(diào)節(jié)NAD+水平可以靶向多種疾病的治療。過去由于無法精準地靶向線粒體來控制，在整個細胞范圍內(nèi)增加或降低NAD+水平，有可能導致基因表達或其他類型代謝的意外改變。隨著人類細胞線粒體NAD+轉(zhuǎn)運蛋白的首次發(fā)現(xiàn)，科學家們可以開發(fā)新的療法。

例如，很多癌細胞嚴重依賴糖酵解代謝過程，而糖酵解和線粒體的呼吸作用都要用NAD+，激活轉(zhuǎn)運水平可以使細胞更偏向于呼吸作用而減少糖酵解，讓癌細胞處于不利地位。

再比如，心臟要源源不斷地向外周組織供血，就需要大量的線粒體產(chǎn)生能量。如果能特異調(diào)控心肌細胞的線粒體吸收NAD+，將有望改善衰竭的心臟功能，還可能在運動過程中幫助增強耐力。

盡管對于這些應用來說，目前的研究還處于早期階段，但圍繞著線粒體NAD+和轉(zhuǎn)運蛋白基因的新研究已經(jīng)打開了一扇門。

參考資料

[1] Timothy S. Luongo et al., (2020) SLC25A51 is a mammalian mitochondrial NAD+ transporter. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2741-7

[2] Penn Researchers Solve Decades Old Mitochondrial Mystery that Could Lead to New Disease Treatments. Retrieved Sep. 13, 2020, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2020/september/penn-researchers-solve-decades-old-mitochondrial-mystery-that-could-lead-to-new-disease-treatments