精準(zhǔn)治療為惡性腫瘤新藥、新方法的探索提供了眾多方向。其中，RET基因?qū)儆诒容^罕見(jiàn)的致病驅(qū)動(dòng)基因之一，但在甲狀腺髓樣癌中它卻是"萬(wàn)惡之源"。約60%的甲狀腺髓樣癌患者中可檢測(cè)出RET基因突變，晚期患者RET突變比例則更高達(dá)90%。因此，精準(zhǔn)靶向抑制RET基因成為治療甲狀腺髓樣癌的關(guān)鍵。終于，高選擇性RET抑制劑——pralsetinib來(lái)了！

Pralsetinib是一種口服（每日一次）、高效和高選擇性的靶向RET變異的在研藥物。由基石藥業(yè)合作伙伴Blueprint Medicines的研究團(tuán)隊(duì)依據(jù)其專有化合物文庫(kù)所設(shè)計(jì)的。臨床前研究結(jié)果顯示，pralsetinib對(duì)RET融合、RET激活突變敏感，相比VEGFR2, pralsetinib對(duì)RET的選擇性有90倍提高，并且與已批準(zhǔn)的多激酶抑制劑相比也有顯著提高。那么作為RET突變特異性抑制的pralsetinib療效如何呢？

ARROW研究是一項(xiàng)針對(duì)pralsetinib治療晚期RET突變陽(yáng)性患者的全球性、I/II期研究，近期公布的數(shù)據(jù)是RET基因變異的甲狀腺髓樣癌隊(duì)列最新結(jié)果。

研究顯示：

1. 既往未經(jīng)治療的初治RET突變甲狀腺髓樣癌患者：客觀緩解率（ORR）達(dá)74%，且所有患者的腫瘤縮小。

2. 既往接受過(guò)治療的RET突變甲狀腺髓樣癌患者：ORR也達(dá)到了60%，近98%患者腫瘤縮小，90%患者達(dá)到18個(gè)月緩解時(shí)間。

3. RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌患者：ORR為91% ，疾病控制率（DCR）達(dá)到了100%，所有患者腫瘤均縮小。

無(wú)論初治，還是既往接受過(guò)治療的RET突變甲狀腺髓樣癌患者，經(jīng)pralsetinib治療后均有確切的療效。

除了甲狀腺髓樣癌，pralsetinib治療RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的數(shù)據(jù)同樣優(yōu)異， pralsetinib在RET融合陽(yáng)性NSCLC患者中表現(xiàn)出一致且強(qiáng)勁的臨床抗腫瘤活性，不論患者是否曾經(jīng)接受過(guò)治療，也不論其RET融合伴侶類型或是否已累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。

研究結(jié)果顯示，在80例先前接受過(guò)含鉑化療的RET融合陽(yáng)性NSCLC患者中，截止2019年11月18日，獨(dú)立中央審查確定的客觀緩解率為61%（95%CI:50-72%）；總的來(lái)說(shuō)，95%的患者腫瘤縮小，其中14%的患者腫瘤完全消退，中位DOR尚未達(dá)到（95%CI：11.3個(gè)月，不可估計(jì)）。

在26例初治（先前未接受治療）RET融合陽(yáng)性NSCLC患者中，獨(dú)立中央審查確定的客觀緩解率為73%（95%CI:52-88%），12%的患者實(shí)現(xiàn)完全緩解，所有患者腫瘤縮小。

其它RET融合陽(yáng)性瘤種

Pralsetinib在一系列其他RET融合陽(yáng)性腫瘤中均顯示出顯著的臨床活性。Pralsetinib在12例RET融合陽(yáng)性的其它實(shí)體瘤（膽管癌2例，胰 腺癌3例，結(jié)腸癌1例，胸腺瘤1例，肺癌3例，卵巢癌1例，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤1例）患者中，研究者評(píng)估的ORR為50％（95％CI：21?79），其中有1例PR待確認(rèn)。在所有可評(píng)估的胰 腺癌（n = 3）和膽管癌（n = 2）患者中均觀察到不同程度的緩解，這些類型的腫瘤通常預(yù)后較差。

上述數(shù)據(jù)說(shuō)明了pralsetinib在甲狀腺癌、NSCLC等多種RET突變的晚期實(shí)體瘤患者中都展示出廣泛而持久的抗腫瘤活性，潛力無(wú)限，值得期待和進(jìn)一步探究。

Pralsetinib對(duì)RET的選擇性與已批準(zhǔn)的多激酶抑制劑相比有顯著提高，其中，對(duì)RET有效性與VEGFR2相比有超過(guò)90倍的提高。美國(guó)FDA已經(jīng)授予Pralsetinib突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審批資格，用于治療經(jīng)含鉑化療進(jìn)展的RET融合非小細(xì)胞肺癌、和需要系統(tǒng)治療且沒(méi)有可替代治療方案的RET突變甲狀腺髓樣癌患者的治療，預(yù)計(jì)將于2020年11月23日前做出審批決定。希望這款新藥能夠早日獲批上市，盡快應(yīng)用于臨床，造福更多的腫瘤患者。

參考來(lái)源：

1.Subbiah V, Hu MI, Gainor JF, et al. Clinical activity of the RET inhibitor pralsetinib (BLU-667) in patients with RET fusion+ solid tumors. J Clin Oncol. 2020;38(suppl):109. doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.109.

2.Blueprint Medicines announces top-line data for pralsetinib and initiates rolling nda submission to FDA for the treatment of patients with RET fusion-positive non-small cell lung cancer. News release. Blueprint Medicine Corporation. January 8, 2020. Accessed May 31, 2020. https://bit.ly/2tJs57k.

3.Subbiah V , Gainor J F , Rahal R , et al. Precision Targeted Therapy With BLU-667 for RET-Driven Cancers[J]. Cancer Discovery, 2018:CD-18-0338.