肝內(nèi)膽管癌是一種高異質(zhì)性、具有侵襲性的癌癥，其預(yù)后差，5年生存率低于10%，對(duì)于無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性膽管癌，吉西他濱聯(lián)合順鉑化療一直是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。自首個(gè)膽管癌靶向藥pemigatinib正式上市終結(jié)膽道腫瘤唯化療時(shí)代以來(lái)，靶向藥物讓肝膽腫瘤患者再次看到希望，膽道腫瘤靶向藥研究火力全開(kāi)。今天給大家給大家介紹兩大靶向新藥Ivosidenib和比美替尼（Binimetinib）。

Ivosidenib是一種針對(duì)IDH1突變的強(qiáng)效口服靶向抑制劑，近日，柳葉刀雜志再次爆出Ivosidenib在膽管癌lll期臨床試驗(yàn)ClarlDHy中的顯著療效。

ClarlDHy試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、與安慰劑對(duì)照的多中心lll期臨床研究。共納入185例接受過(guò)1-2次全身性治療但疾病進(jìn)展且攜帶IDH1基因突變的膽管癌患者，通過(guò)2：1的比例隨機(jī)分為Ivosidenib組（124）和安慰劑組（61）。Ivosidenib組的膽管癌患者每天口服500 mg Ivosidenib，安慰劑治療組的膽管癌患者每天口服安慰劑。最終取得了較為不錯(cuò)的試驗(yàn)結(jié)果：

1、中位PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）

Ivosidenib組:安慰劑組=2.7個(gè)月:1.4個(gè)月（HR=0.37，95% CI：0.25-0.54，p<0.001）。降低了63%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于接受過(guò)一線以上治療的膽管癌患者，已經(jīng)算是比較好的數(shù)據(jù)了。

2、中位OS（總生存期）

Ivosidenib組:安慰劑組=10.8個(gè)月 : 9.7個(gè)月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10，p=0.06）。

Ivosidenib組與安慰劑組的數(shù)據(jù)相差不大，是因?yàn)?1例安慰劑組的膽管癌患者中后期有35例患者口服Ivosidenib治療。假如安慰劑組的膽管癌患者一直口服安慰劑，通過(guò)模型分析得出安慰劑組的中位OS僅6個(gè)月（HR=0.46，95% CI：0.28-0.75，p<0.001）。

3、DCR（疾病控制率）

Ivosidenib組:安慰劑組=53% : 28%。Ivosidenib顯著優(yōu)于安慰劑組。

4、ORR（客觀緩解率）

Ivosidenib組:安慰劑組=2% :0%。Ivosidenib通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖，阻止腫瘤進(jìn)展，穩(wěn)定膽管癌患者的情況。所以2%的數(shù)據(jù)看似低，但是Ivosidenib的疾病控制率卻高達(dá)53%。

5、中位持續(xù)時(shí)間

Ivosidenib組:安慰劑組=2.6個(gè)月(IQR 1.4-6.0) : 1.6個(gè)月(1.1-2.7)。

6、在安全性方面，Ivosidenib組常見(jiàn)(>15%)治療期間出現(xiàn)的不良事件(TEAE)包括：惡心(32.1%)、腹瀉(28.8%)、疲勞(23.7%)、咳嗽(19.2%)、腹痛(18.6%)、腹水(18.6%)、食欲下降(17.3%)、貧血(16.0%)、嘔吐(16.0%)。3級(jí)及以上不良事件Ivosidenib組占46%，安慰劑組占36%，無(wú)治療相關(guān)死亡事件發(fā)生。

Binimetinib

Binimetinib（比美替尼）是一種強(qiáng)效、高選擇性的MEK1/2變構(gòu)抑制劑，并且MEK蛋白是細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶（ERK）的上游調(diào)節(jié)因子途徑。臨床前研究已經(jīng)證實(shí)比美替尼聯(lián)合氟嘧啶（化療）對(duì)膽道腫瘤具有協(xié)同作用。

該臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)開(kāi)放、單臂的Ib期研究，旨在評(píng)估比美替尼聯(lián)合卡培他濱二、三線治療一線吉西他濱治療失敗的膽管癌患者，試驗(yàn)設(shè)計(jì)為劑量遞增和隊(duì)列擴(kuò)展部分。該研究共納入34例患者，其中劑量遞增組為9例，隊(duì)列擴(kuò)展組為25例，其中25例患者（73.5%）患者經(jīng)過(guò)一線治療，9例患者(26.5%)患者經(jīng)過(guò)二線治療。并且膽囊癌為29.4% (n = 10)、肝內(nèi)膽管癌為29.4% (n = 10)、肝外膽管癌為26.5% (n =9)和壺腹癌為14.7% (n = 5)。

研究結(jié)果：

1、ORR：20.6% (95%CI，7.0-34.2)。

2、DCR：76.5% (95%CI，62.2-90.8)。

其中分別有7名患者(20.6%)和19名患者(55.9%)表現(xiàn)出部分緩解和疾病穩(wěn)定。

3、mPFS：4.1個(gè)月(95%CI，2.8-5.7) ，3個(gè)月PFS率為64.0%，

4、mOS：7.8個(gè)月 (95%CI，5.9-12.2)

在標(biāo)志物方面，有RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)通路異常激活的患者表現(xiàn)出更長(zhǎng)的PFS（5.4月 vs 2.6月，P=0.031）及OS（10.8月 vs 5.3月，P=0.011）。主要不良反應(yīng)為可控的貧血和乏力。該治療方案在膽管癌中表現(xiàn)出有效的治療療效，特別是在RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)通路異常激活的膽管癌患者中。

膽管癌是我國(guó)惡性程度較高的癌種，預(yù)后相對(duì)來(lái)說(shuō)較差且治療手段有限。讓人欣慰的是，近年來(lái)靶向藥物研究越來(lái)越多，我們期待新的治療模式能夠改變未來(lái)，改寫(xiě)指南。

參考來(lái)源：

1.Abou-Alfa, G. K. et al. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. (2020) doi:10.1016/S1470-2045(20)30157-1.

2.Kim ST, Kang JH, Lee J, et al. Capecitabine plus oxaliplatin versus gemcitabine plus oxaliplatin as first-line therapy for advanced biliary tract cancers: a multicenter, open-label, randomized, phase III, noninferiority trial. Ann Oncol. 2019. 30(5): 788-795.