近日，天境生物接連宣布兩項(xiàng)重磅交易。一項(xiàng)是與艾伯維就天境生物旗下CD47單抗lemzoparlimab（TJC4）達(dá)成約17.4億美元的全球開發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議，這一合作將中國創(chuàng)新藥物權(quán)益的轉(zhuǎn)讓金額提升到了一個(gè)新的高度；另一項(xiàng)協(xié)議則是以高瓴資本為首的資本集團(tuán)通過私募配售方式對(duì)天境生物投資約4.18億美元，這也是中國生物科技領(lǐng)域有史以來最大的私募配售融資。

圖1. 天境生物logo 圖片來源：天境生物官網(wǎng)

以上兩項(xiàng)大規(guī)模的重磅交易一下就將業(yè)內(nèi)人士的目光聚焦于天境生物這家創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)。那么，天境生物為何能同時(shí)得到外資大藥廠與資本的青睞呢？如EGFR）短暫活化，活化后的KRAS可以激活下游通路，常見的有控制細(xì)胞生成的PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路，以及控制細(xì)胞增殖的 RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路，這條通路屬于眾多信號(hào)通路中的一條，這也給眾多靶點(diǎn)聯(lián)用奠定了生物學(xué)基礎(chǔ)[4]。

1、License-in模式加速管線布局

其實(shí)，對(duì)于所有資歷尚淺的創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)來說，其最大的財(cái)富莫過于研發(fā)管線，其研發(fā)管線產(chǎn)品的創(chuàng)新性、有效性、多樣性以及市場(chǎng)預(yù)期規(guī)模完全決定了該公司的價(jià)值。而在國際上，就豐富研發(fā)管線的方法而言，除了自主研發(fā)外，一般都是通過License-in或者直接收購相關(guān)公司獲得其他產(chǎn)品的權(quán)益。

然而，不論是License-in或者直接收購相關(guān)公司，除了需要雄厚的資本外還需要較高的研發(fā)水平，這一研發(fā)實(shí)力首先體現(xiàn)在需要有足夠的能力發(fā)現(xiàn)那些值得被License-in的產(chǎn)品，其次還需要足夠的臨床開發(fā)能力推進(jìn)該產(chǎn)品的臨床進(jìn)展。

一般而言，在國際上通常通過License-in或者直接收購相關(guān)公司以擴(kuò)充研發(fā)管線的大多數(shù)是制藥巨頭，其有財(cái)力也有足夠的研發(fā)實(shí)力通過這種方法擴(kuò)充其產(chǎn)品線。而在國內(nèi)，除了少數(shù)零星的交易外，傳統(tǒng)的制藥大廠如恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、石藥集團(tuán)等很少通過License-in或者直接收購相關(guān)公司來擴(kuò)充研發(fā)管線。

不同于傳統(tǒng)的制藥大廠有豐富的產(chǎn)品管線儲(chǔ)備，很多資歷尚淺的創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)自主研發(fā)的產(chǎn)品尚處在較為前期的臨床階段，為了迅速推出可上市的產(chǎn)品，一些創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)選擇了發(fā)掘國外有潛力的產(chǎn)品，進(jìn)而License-in獲得其國內(nèi)權(quán)益推動(dòng)其在國內(nèi)上市的路子，天境生物就是這類企業(yè)中的佼佼者。

截止目前，根據(jù)天境生物官網(wǎng)顯示，天境生物已有6款License-in產(chǎn)品，分別是TJ202（CD38單抗）、TJ101（長效生長因子）、TJ301（IL-6單抗）、Enoblituzumab（B7-H3單抗）、TJ107（長效rhIL-7）、TJ210（C5aR抗體）。

圖2. 天境生物研發(fā)管線(一) 來源：天境生物官網(wǎng)

TJ202（CD38單抗）最初由MorphoSys研發(fā)，天境生物擁有在大中華區(qū)開發(fā)該藥物的權(quán)利，據(jù)天境生物官網(wǎng)顯示，從在澳大利亞和德國開展的針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤I/IIa期臨床研究結(jié)果來看，TJ202相對(duì)現(xiàn)有的CD38單抗具有較高的差異性，其擁有更短的輸注時(shí)間以及更小的輸注不良反應(yīng)發(fā)生率。目前，天境生物已就TJ202開展了針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的三線單藥療法研究（II期）以及聯(lián)合來那度胺的二線療法研究（III期）。據(jù)其官網(wǎng)介紹，天境生物計(jì)劃于2021年在中國遞交TJ202單藥治療的NDA申請(qǐng)以及聯(lián)合療法的NDA申請(qǐng)，此外，天境生物還于去年四月份遞交了TJ202治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的IND申請(qǐng)。

TJ101（長效生長因子）最初由Genexine公司開發(fā)，天境生物擁有在大中華區(qū)開發(fā)該藥物的權(quán)利。不同于其他現(xiàn)存的重組人生長激素（rhGH）的每日給藥方式，TJ101可以實(shí)現(xiàn)每周給藥，以提升患者使用藥物的便利性以及用藥依存性。據(jù)天境生物官網(wǎng)介紹，在前期由Genexine公司開展的臨床試驗(yàn)表明TJ101與Genotropin（一種需每日注射的短效rhGH）相比，具有相似的療效，且TJ101具有較好的安全性（無藥物治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件）。目前NMPA已受理TJ101治療兒童生長激素缺乏癥的III期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將在今年第四季度啟動(dòng)該研究。

TJ301（IL-6單抗）最初由輝凌制藥研發(fā)，是一種選擇性、高差異性的IL-6抑制劑，被認(rèn)為是一種廣譜的自身免疫疾病藥物。據(jù)天境生物官網(wǎng)介紹，該藥物已在前期德國開展的臨床研究中表現(xiàn)出了較好的耐受性，沒有出現(xiàn)劑量相關(guān)的AE，且在潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病患者中觀察到了預(yù)期的療效。目前，天境生物已在包括臺(tái)灣地區(qū)、韓國以及中國大陸的多個(gè)地方開展了TJ301的II期臨床研究。

圖3. 天境生物產(chǎn)品全生態(tài)來源：天境生物官網(wǎng)

Enoblituzumab（B7-H3單抗）最初由MacroGenics公司開發(fā)，天境生物擁有在大中華區(qū)開發(fā)該藥物的權(quán)利。B7-H3是一種跨膜蛋白，歸屬于B7家族，在腫瘤生長和免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用。B7-H3常常在各種類型的癌癥（包括肺癌、頭頸癌、食管癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌等）中過度表達(dá)，并且在許多腫瘤類型中與疾病進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)。天境生物已計(jì)劃遞交關(guān)于Enoblituzumab治療復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移SCCHN的II期或注冊(cè)臨床試驗(yàn)。

TJ107（長效rhIL-7）也是由Genexine公司研發(fā)，是世界上第一個(gè)也是唯一一個(gè)長效重組人IL-7。據(jù)天境生物官網(wǎng)介紹，TJ107一方面可以治療由于多種腫瘤治療造成的腫瘤患者的淋巴細(xì)胞減少癥，另一方面從腫瘤動(dòng)物模型的研究中發(fā)現(xiàn)TJ107可能通過增加T淋巴細(xì)胞的活化和增殖實(shí)現(xiàn)與PD-1抗體的協(xié)同作用。天境生物計(jì)劃于今年向NMPA遞交TJ107的II期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

TJ210（C5aR抗體）最初由MorphoSys研發(fā)，是針對(duì)補(bǔ)體因子C5a受體1（C5aR1）的高親和抗體，可用于腫瘤以及自身免疫系統(tǒng)疾病。天境生物已獲得該藥物在大中華區(qū)的的開發(fā)權(quán)益，目前該藥物處在美國IND申請(qǐng)階段。

2、自主研發(fā)夯實(shí)管線基石

在通過License-in模式加速管線布局以獲得快速上市產(chǎn)品的同時(shí)，天境生物也將大量的精力用于自身研發(fā)實(shí)力的提升以夯實(shí)其研發(fā)管線，形成穩(wěn)定產(chǎn)出且多元化的產(chǎn)品管線格局。在此基礎(chǔ)上，天境生物自主研發(fā)了TJM2（GM-CSF抗體）、TJC4（CD47抗體）、TJD5（CD73抗體）、TJX7（CXCL13抗體）、基于PD-L1的雙特異性抗體以及“Fortified”雙特異性抗體等。

圖4. 天境生物研發(fā)管線(二) 來源：天境生物官網(wǎng)

TJM2（GM-CSF抗體）是天境生物自主開發(fā)的針對(duì)人類粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的中和抗體。GM-CSF是一種重要的細(xì)胞因子，可將巨噬細(xì)胞極化為促炎性M1表型，并且會(huì)誘導(dǎo)其他促炎性細(xì)胞因子，例如腫瘤壞死因子（TNF），白介素-1（IL-1），IL-6， IL-12和IL-23，GM-CSF在多種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)理和疾病進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。TJM2是GM-CSF的中和抗體，可以高親和結(jié)合并阻斷其信號(hào)傳導(dǎo)和下游通路。

天境生物已在2019年8月向NMPA遞交了TJM2針對(duì)RA患者的Ib期研究，還計(jì)劃將其用于CAR-T療法引發(fā)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）中；除此之外，2020年3月天境生物在美國開展了TJM2治療重癥新型冠狀病毒肺炎伴發(fā)的細(xì)胞因子釋放綜合征患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，目前該研究已推進(jìn)到第二部分，旨在評(píng)估其療效、安全性和細(xì)胞因子水平。

TJC4（CD47抗體）也是由天境生物自主開發(fā)的。CD47是一種存在于多種不同細(xì)胞類型包括腫瘤細(xì)胞表面的糖基化的跨膜蛋白，在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞的CD47與巨噬細(xì)胞的SIRPα結(jié)合后會(huì)啟動(dòng)抑制信號(hào)通路，使巨噬細(xì)胞不再吞噬腫瘤細(xì)胞，而CD47單抗可以阻斷這一過程，促進(jìn)吞噬作用的發(fā)生。據(jù)天境生物官網(wǎng)介紹，TJC4不同于其他CD47單抗之處在于其對(duì)紅細(xì)胞的抑制較為輕微，在保留與腫瘤細(xì)胞結(jié)合能力的同時(shí)可以最大限度的減少注射CD47單抗后引起的貧血等血液不良事件。目前，TJC4已在美國開展了I期臨床研究，并已在國內(nèi)獲得了NMPA的IND批準(zhǔn)，且計(jì)劃開展血液系統(tǒng)腫瘤的I期臨床研究。

TJD5（CD73抗體）同樣也是天境生物內(nèi)部開發(fā)的一款單抗產(chǎn)品。CD73是腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生腫瘤免疫的CD39-CD73-A2aR通路的關(guān)鍵一環(huán)，在這一通路中ATP被CD39水解轉(zhuǎn)化為ADP與AMP，AMP再在CD73的作用下去磷酸生成腺苷，而腺苷是一種免疫抑制代謝物，可通過與免疫細(xì)胞上表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)腺苷受體A2a（A2aR）結(jié)合，抑制免疫細(xì)胞的免疫響應(yīng)能力減弱其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。而TJD5可阻斷AMP生成腺苷的過程，減弱了機(jī)體內(nèi)免疫細(xì)胞的免疫抑制。目前，TJD5已在美國開展了與Atezolizumab聯(lián)用針對(duì)實(shí)體瘤的I期臨床研究，在國內(nèi)天境生物也計(jì)劃開展相關(guān)臨床試驗(yàn)。

TJX7（CXCL13抗體）是天境生物自主開發(fā)的靶向CXCL13趨化因子的人源化中和抗體，可用于治療自身免疫系統(tǒng)疾病。該藥物目前處在CMC和臨床前開發(fā)階段。

圖5.雙特異性抗體的開發(fā)來源：天境生物官網(wǎng)

基于PD-L1的雙特異性抗體的開發(fā)也是天境生物自主研發(fā)管線的重要內(nèi)容，在PD-1/PD-L1單抗局限性已初步顯現(xiàn)的今天，基于PD-1/PD-L1的雙特異性抗體的開發(fā)也成為了時(shí)下的熱點(diǎn)項(xiàng)目。這一開發(fā)領(lǐng)域，天境生物在其自有PD-L1單抗的骨架基礎(chǔ)上結(jié)合4-1BB抗體、IL-7、B7-H3抗體以及CD47抗體開發(fā)了一系列雙特異性抗體。

“Fortified”雙特異性抗體即“強(qiáng)化”的雙特異性抗體，目前天境生物擁有兩個(gè)此類產(chǎn)品，分別是TJ-C4GM與TJ-CLDN4B。其中，TJ-C4GM是將其CD47單抗與GM-CSF相連得到的“強(qiáng)化版本”，而TJ-CLDN4B則靶向腫瘤相關(guān)抗原和4-1BB，目前上述兩款藥物均處在CMC和臨床前開發(fā)階段。

3、結(jié)語

從天境生物近期公布的兩項(xiàng)重磅消息來看，不論是外資大藥廠還是資本市場(chǎng)均對(duì)天境生物目前的發(fā)展模式抱有極大的信心，這說明外界已經(jīng)認(rèn)可了天境生物通過License-in模式加速管線布局，同時(shí)結(jié)合自主研發(fā)夯實(shí)管線基石的發(fā)展模式。對(duì)國內(nèi)其他醫(yī)藥企業(yè)來說，這一發(fā)展模式也極具參考意義，畢竟“一人計(jì)短，眾人計(jì)長”，在埋頭修煉自身實(shí)力的時(shí)候，不妨也看看外界的新鮮事物，說不定會(huì)有意想不到的收獲。

參考資料

[1].天境生物官網(wǎng)