肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）和額顳癡呆（FTD）是兩種具有不同臨床癥狀的致命性神經(jīng)退行性疾病。ALS是控制著人們的肌肉、語言和呼吸能力的運動神經(jīng)元進行性退化。FTD是60歲以下老年癡呆癥的最常見形式，它會導致大腦前顳葉和/或額葉受損。隨著病情的發(fā)展，患者的正常工作甚至自我護理變得越來越困難。

這兩種疾病被認為是由一個共同的潛在機制引起的：C9orf72基因突變導致TAR DNA結(jié)合蛋白43（TDP-43）的毒性累積?，F(xiàn)在，梅奧醫(yī)學中心和賓夕法尼亞大學的研究人員通過揭示另一種叫做poly（GR）的蛋白質(zhì)在TDP-43聚集中的作用，為這一機制提供了更多的見解。

9月2日，在發(fā)表于Science Translational Medicine上的一項新研究中，科學家們發(fā)現(xiàn)，由Ionis Pharmaceuticals公司開發(fā)的一種反義寡核苷酸藥物靶向poly（GR）蛋白以對抗TDP-43蛋白的聚集可能是治療神經(jīng)退行性疾病的一種有希望的方法。該藥物可以減輕C9orf72突變小鼠的神經(jīng)退行性病變。

圖片來源：Science Translational Medicine

許多ALS和FTD病例與C9orf72中G4C2重復序列異常擴增有關(guān)，該序列的異常擴增導致包括poly（GR）在內(nèi)的不同蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄。反義寡核苷酸（設計用于抑制目標mRNA轉(zhuǎn)錄為有害蛋白質(zhì)的單鏈RNA）被認為是解決這一問題的有效途徑。Biogen和Ionis合作開發(fā)的IONIS-C9Rx（也稱BIIB078，一種靶向TDP-43的反義寡核苷酸）正在進行一項針對C9orf72相關(guān)ALS成年患者的I期試驗，數(shù)據(jù)預計明年公布。

圖片來源：Ionis Pharmaceuticals官網(wǎng)

論文的通訊作者James Shorter教授說：“C9orf72基因中的G4C2重復序列異常擴增在某種程度上導致了TDP-43的聚集，但直到現(xiàn)在還不清楚這兩者是如何聯(lián)系在一起的。我們發(fā)現(xiàn)，如果這些有毒的poly（GR）蛋白在周圍，TDP-43會聚集得更快，這表明突變、poly（GR）和TDP-43之間存在直接聯(lián)系?！?

在這項研究中，科學家們首先在蛋白質(zhì)水平上證明了poly(GR)在TDP-43聚集中的作用，又通過人類細胞和小鼠實驗驗證了這一結(jié)果。具體來說，Poly（GR）主要是通過破壞神經(jīng)元在細胞質(zhì)和細胞核之間的蛋白質(zhì)運輸方式來促進TDP-43聚集。

證明poly（GR）直接導致TDP-43聚集之后，科學家們繼續(xù)測試靶向G4C2重復序列的反義寡核苷酸藥物c9ASO（Ionis Pharmaceuticals開發(fā)，目前正在臨床試驗中進行研究）是否可以減輕TDP-43的聚集。

他們將c9ASO注入3個月大的G4C2突變小鼠腦中，這種處理顯著降低了poly（GR）和TDP-43的水平，也驗證了poly（GR）和其他G4C2相關(guān)病理的減少與TDP-43病理的減輕有關(guān)。c9ASO先前已被證明可以關(guān)閉C9orf72基因的重復擴增并減少poly（GR），但這是首次證明它可以減少TDP-43的聚集。

A）含G4C2重復序列的RNA表達在治療3個月后減少；B）經(jīng)c9ASO處理的poly（GR）以及其他意義上的DPR蛋白質(zhì)poly（GA）和poly（GP）減少了；C–E）TDP-43/ ataxin-2陽性包涵體顯著減少（圖片來源：Science Translational Medicine）

更重要的是，科學家們借助血漿神經(jīng)絲輕鏈（NFL，一種已知的神經(jīng)退行性變的生物標志物）發(fā)現(xiàn)，該藥物可以防止這些模型小鼠的神經(jīng)元丟失，并保護神經(jīng)元免受損傷。

總的來說，這項研究首次揭示了突變的C9orf72基因產(chǎn)生的毒性poly (GR)蛋白質(zhì)如何刺激在ALS和FTD患者中發(fā)現(xiàn)的TDP-43聚集。參與該研究的Hana Odeh博士表示：“這一發(fā)現(xiàn)為這些神經(jīng)退行性疾病提供了一個令人興奮的潛在治療靶點——poly（GR）。”

參考資料：

1# Investigational drug stops toxic proteins tied to neurodegenerative diseases（來源：medical press）

2# Casey N. Cook etal. C9orf72 poly(GR) aggregation induces TDP-43 proteinopathy. Sci. Transl. Med. (2020). DOI: 10.1126/scitranslmed.abb3774

3# How Ionis' antisense drugs could help combat ALS and dementia（來源：Fierce Biotech）

4# T. F. Gendron et al. Poly(GP) proteins are a useful pharmacodynamic marker for C9ORF72-associated amyotrophic lateral sclerosis. Sci. Transl. Med. (2017)