進入2020年以來，CD47開始頻頻出現(xiàn)在醫(yī)藥圈的新聞頭條：

3月3日：重磅！吉利德49億美元收購專CD47先驅(qū)Forty Seven；

7月1日：賽生藥企1.2億美元引進EpicentRx靶向CD47-SIRPα的小分子免疫療法RRx-001；

9月4日：刷新中國創(chuàng)新藥企產(chǎn)品權益轉讓紀錄！天境生物與艾伯維就CD47單抗TJC4達成總值29億美元的全球戰(zhàn)略合作；

9月8日：獲輝瑞2500萬美元投資，CD47明星公司Trillium股價大漲40%；

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有業(yè)內(nèi)人士感嘆，“CD47徹底火了。”不過熱潮背后，許多人一定不會忘記幾年前CD47命懸一線的那些至暗時刻。

先是2017年末，Tioma (現(xiàn)更名Arch Oncology) 宣布終止其CD47單抗Ti-061在歐洲的一項實體瘤I/II期臨床試驗。緊接著2018年，Celgene的CD47單抗CC-90002在 Ⅰ 期臨床試驗中折戟，消息傳出當天，包括Forty Seven、Trillium、Surface Oncology等在內(nèi)的CD47公司股價應聲大跌，市場一片哀嚎。悲觀情緒之中，CD47被普遍看衰。

嚴重的血液不良反應是這背后的根本原因。直到2019年底，F(xiàn)orty Seven在ASH會上公布的其CD47抗體Magrolimab臨床數(shù)據(jù)顯示出優(yōu)異、可持續(xù)的療效，且患者的血液數(shù)據(jù)一定程度上得到改善。

CD47由此起死回生，市場興趣復蘇，這也是前文“2020年以來CD47重磅交易不斷”的直接原因。

重磅交易讓一些明星公司再次出現(xiàn)在大家視野。實際上在這背后，從誕生、折戟、起死回生到如今徹底爆發(fā)，一直以來CD47賽道從不乏布局者。借此時機，貝殼社根據(jù)公開資料梳理了CD47領域的主要玩家及其相關在研產(chǎn)品的具體情況，歡迎討論和補充。

海外篇

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球超過30家公司正在開發(fā)針對CD47靶點的藥物，具體涉及單抗、雙抗、融合蛋白和小分子三類，其中有近20款已邁入臨床研究階段。

在海外，目前走在最前列的正是吉利德從Forty Seven收購而來的Magrolimab，其多個在研的CD47項目中，最快已到了臨床Ⅲ期階段；緊隨其后的是Trillium，此外Arch Oncology、ALX Oncology等公司的CD47相關項目也在陸續(xù)推進中。

01吉利德：Magrolimab

就在昨天，吉利德宣布FDA已經(jīng)授予magrolimab突破性療法認定，適應癥為新確診的骨髓增生異常綜合征。而在此之前，magrolimab基于一些特定適應癥還拿下了FDA授予快速通道資格，以及孤兒藥資格。

Magrolimab最早由Forty Seven開發(fā)，該公司早在2014年就開始了這一藥物的 Ⅰ 期臨床試驗，這背后的主導人Irving Weissman正是現(xiàn)CD47蛋白作用機制的始祖。

從安全性指標來看，magrolimab在臨床設計中使用了改良的給藥方案，首先采用1mg/kg的啟動劑量來清除衰老的紅細胞，并刺激網(wǎng)織紅細胞成熟分化產(chǎn)生新的紅細胞，這些紅細胞在之后較高的30mg/kg的維持劑量下不易被藥物殺傷，所以能夠減輕貧血副作用。

magrolimab聯(lián)合CD20或PD-L11抗體

在治療上，magrolimab采用單藥、和化療藥聯(lián)用、和腫瘤靶向藥聯(lián)用以及和免疫療法的聯(lián)用四種方案。其中，單藥主要是急性髓系白血?。ˋML）以及一些實體瘤方向的研究、和阿扎胞苷聯(lián)用于一線治療AML和骨髓增生異常綜合征（MDS）、和治療性腫瘤抗體聯(lián)用于復發(fā)或者難治的非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）等方面、和免疫療法聯(lián)用則主要是和PD-1/L1的聯(lián)合用藥，如與默克PD-L1藥物Bavencio（Avelumab）聯(lián)用治療卵巢癌。

總得來說，MDS、AML和DLBCL三大適應癥是magrolimab重點推進的領域。

02Trillium：TTI-621和TTI-622

Trillium的策略是開發(fā)兩款針對CD47的免疫檢查點抑制劑，其研發(fā)管線中TTI-621和TTI-622都是靶向CD47的SIRPa融合蛋白。這類療法的最大特點在于只結合腫瘤細胞的CD47而非紅細胞表面的CD47，從而可降低患者貧血風險。

Trillium阻斷CD47的方法是使用誘餌受體(SIRPαFc)。兩款藥物的不同在于Fc亞型不同，TTI-621和TTI-622分別采用IgG1 Fc和IgG4 Fc，由于TTI-622的IgG4 Fc區(qū)與Fc受體的相互作用比IgG1更為有限，因此推測TTI-622會向巨噬細胞傳遞更適度的“吞噬”信號。

在今年5月份的ASCO大會上，Trillium公布TTI-622用于治療復發(fā)難治性淋巴瘤的 Ⅰ 期臨床最新數(shù)據(jù)時表示，已經(jīng)觀察到1例部分緩解、1例完全緩解。此前，TTI-621單藥治療已經(jīng)觀察到完全緩，而TTI-622的最新數(shù)據(jù)則無疑進一步證明了該類療法的治療潛力。

03Arch Oncology：AO-176

Arch Oncology的AO-176主要用于實體瘤患者的治療，其同樣也是結合腫瘤細胞而不結合紅細胞。

AO-176和不同細胞的結合

（資料來源：Arch Oncology官網(wǎng)）

作為一款針對CD47靶點的“best-in-class”創(chuàng)新全人源化單克隆抗體， AO-176采用IgG2型，具有高度差異化特征，有潛力提高其安全性和有效性。具體來說，該療法不僅能優(yōu)先與腫瘤細胞而非正常細胞結合，在其酸性微環(huán)境（低pH）中更有效地結合腫瘤，而且其還可直接殺死腫瘤細胞。

04ALX Oncology：ALX148

作為一家臨床階段的免疫腫瘤學公司，ALX Oncology注于通過開發(fā)阻斷CD47通路并橋接先天和適應性免疫系統(tǒng)的療法來幫助患者對抗癌癥。

ALX148是ALX Oncology的主導候選藥物， 其結合了高親和力的CD47結合域和滅活的、專有的Fc結構域， 這一結構域被改造為對Fc γ受體無活性，從而極大程度的降低了CD47抑制劑對血液的毒性。同時，ALX148的分子量是抗體的一半，能夠以大約抗CD47抗體一半的劑量實現(xiàn)線性藥代動力學，并達到CD47靶點的占有率。

ALX148作用機制示意圖

（圖片來源：ALX Oncology官網(wǎng)）

此外，ALX Oncology也在研究將ALX148與多種主要抗癌藥物聯(lián)合使用，如與Herceptin和Keytruda結合用于實體瘤患者。初步數(shù)據(jù)顯示，ALX148在聯(lián)合其他抗癌藥的同時具有優(yōu)秀的耐受性。

05Surface Oncology：SRF231

SRF231是Surface Oncology公司開發(fā)的一款全人IgG4抗CD47抗體，此前FDA已授予其孤兒藥資格，用于治療多發(fā)性骨髓瘤患者。

SRF231通過吞噬和細胞死亡在體外發(fā)揮抗腫瘤活性。依賴于激活Fcγ受體（FcγR）CD32a，SRF231與巨噬細胞源性CD32a的結合具有雙重作用：誘導FcγR介導的癌細胞吞噬，并作為支架將CD47介導的死亡信號導入腫瘤細胞。

SRF231一個潛在安全優(yōu)勢在于，其不會引起可檢測到的紅細胞凝集或吞噬。臨床前研究表明，無論單一藥物或是與利妥昔單抗等聯(lián)合使用，SRF231都能與CD47高親和力結合，在體外促進吞噬作用并殺死癌細胞，具有強大的抗腫瘤活性。

除了以上5家公司，包括TG Therapeutics、OSE Immuno therapeutics、Novimmune SA、KAHR Medical、EpicentRx 5家公司在內(nèi)以及其他的海外公司在CD47領域也均有布局，因篇幅限制，這里就不作展開。

國內(nèi)篇

相較海外，中國無疑是CD47的又一主要戰(zhàn)場。數(shù)據(jù)顯示，目前國內(nèi)申報臨床的CD47藥物已多達10款，這幾乎占據(jù)了全球已進入臨床階段CD47靶點藥物的一半。

具體來看，這10款藥物包括6款單抗、1款融合蛋白和3款雙抗，涉及天境生物、信達生物、宜明昂科、翰思生物、恒瑞醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥、康方生物、長春金賽8家公司。

這也意味著，在國內(nèi)市場，一批CD47領域的先發(fā)公司已全力開跑。

01天境生物：TJC4

TJC4是天境生物通過特異性抗體篩選得到的特殊CD47單克隆抗體。與其他在研的同類CD47抗體相比，TJC4通過獨特的抗原結合表位，在保留強有力的與腫瘤細胞結合能力的同時，與正常紅細胞的結合十分微弱，且不產(chǎn)生血凝作用，可最大限度地減少抗體注射后引發(fā)的貧血等副作用。

從臨床前毒理試驗來看，TJC4幾乎不影響受試動物的血紅蛋白及其他血常規(guī)指標，展現(xiàn)出了明顯優(yōu)于5F9（Magrolimab曾用名）的安全性，TJC4也因此被認為有望成為一款全球同類最優(yōu)的創(chuàng)新型CD47抗體。

(A)與Forty Seven公司的CD47單抗5F9相比與人紅細胞結合更弱。(B) TJC4不會引起凝血。(C)20mg/kg劑量單次注射，TJC4對食蟹猴紅細胞計數(shù)的影響更小。(D)晶體結構分析TJC4的抗原結合表位。(E)紅細胞去糖基化會增加與TJC4的結合。（來源：2019ASH、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心）

在美國的 Ⅰ 期臨床試驗中，初步結果顯示，TJC4在安全性方面具有差異化優(yōu)勢以及更優(yōu)異的藥代動力學特征，在沒有任何預激給藥情況下，TJC4單注射給藥從1mg/kg至30 mg/kg劑量范圍內(nèi)顯示出良好的耐受性，且在可評估患者中未觀察到劑量限制性毒性或嚴重的血液學不良事件。

合作方面，除了最近與艾伯維達成的全球合作，此前天境生物還與默沙東就TJC4與Keytruda的聯(lián)合治療開展臨床研究，其也由此成為默沙東在CD47領域目前唯一的合作伙伴。

02信達生物：IBI188和IBI322

信達生物有兩款靶向CD47的在研產(chǎn)品，分別為IBI188和IBI-322。

IBI188是一款重組全人源抗CD47單克隆抗體，擬用于治療包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在內(nèi)的多種血液腫瘤和實體腫瘤。體內(nèi)外實驗均顯示，IBI188能夠結合腫瘤細胞表面的CD47抗原，阻斷CD47-SIRPα信號通路，抑制CD47傳遞的“別吃我”信號，從而使巨噬細胞識別腫瘤細胞，發(fā)揮機體的抗腫瘤效應。

IBI188已于2018年先后在中國和美國獲批開展臨床試驗。2019年3月，IBI188完成在美國的I期臨床研究中首例患者給藥。

IBI-322則是一種可同時靶向CD47和PD-L1的新型雙特異性抗體，已于2020年1月在中國獲批臨床，適應癥為實體瘤和血液腫瘤。

03宜明昂科：IMM01和IMM0306

宜明昂科是國內(nèi)對CD47靶點布局最為廣泛的公司之一，其主要產(chǎn)品為IMM01和IMM0306。

IMM01是宜明昂科基于其“mAb-Trap”技術平臺而開發(fā)的新一代免疫檢查點抑制劑，其可通過激活巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用，并將吞噬處理的腫瘤抗原遞呈給T細胞，從而發(fā)揮腫瘤免疫治療效應。臨床前研究數(shù)據(jù)證實，IMM01在多種腫瘤模型中均取得顯著的治療效果。

IMM0306則是一種同時靶向CD47和CD20的雙特異性抗體,其不僅可發(fā)揮強大的腫瘤免疫治療效應，還可以通過和腫瘤細胞表面的CD20結合而避開與正常組織CD47的結合，從而減低CD47靶點相關毒性。

2019年5月，宜明昂科宣布IMM01獲得NMPA的臨床試驗許可，用于治療血液癌。半年后，IMM0306同樣獲得NMPA許可進入臨床試驗階段。

04翰思生物：HX009

HX009是翰思生物自主研發(fā)的抗PD-1/CD47雙特異抗體，其擬開發(fā)用于治療肝癌、胃癌和結直腸癌等惡性腫瘤。

從機制上來看，PD-1抗體可以使已經(jīng)枯竭的 T細胞再次大量復制，CD47抗體可通過與 CD47結合 block這個“別吃我”的信號，使巨噬細胞發(fā)揮吞噬作用。HX009則通過同時激活固有免疫和獲得性免疫應答以遏制腫瘤免疫逃逸、釋放免疫檢查點的免疫抑制，從而達到抗腫瘤的協(xié)同效應。

目前，HX009在澳洲和中國同步開展臨床研究，是全球首個進入臨床階段的抗 PD-1/CD47雙特異抗體新藥。

05康方生物：AK117

AK117是康方生物自主研發(fā)的新型抗CD47單克隆抗體，其通過其獨特的結構，在保留抗腫瘤活性同時，消除了紅細胞凝集作用，并顯著降低其介導的巨噬細胞對紅細胞吞噬活性，有望成為臨床獲益更好的抗CD47藥物。

2020年5月，康方生物宣布AK117在澳洲的臨床試驗中完成首例患者的入組和給藥；7月，AK117的臨床試驗申請獲得NMPA受理，是國內(nèi)第10款申報臨床的CD47靶向藥物。

同樣因篇幅限制，關于恒瑞醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥、長春金賽在CD47的具體布局這里就不多做闡述。實際上，除了以上已步入臨床階段的公司，另有復宏漢霖、洛啟生物、凡恩世、天士力、樂普生物等眾多公司也都已邁入了CD47這一賽道。

總之，一直以來制藥企業(yè)有關于CD47這一靶點的探索從未停止，而在國內(nèi)市場，CD47更是成為繼PD-1/PD-L1之后又一競爭激烈的靶點。尤其近年來，隨著國內(nèi)制藥企業(yè)的陸續(xù)入局，布局CD47的中國藥企幾乎占去了全球的半壁江山。