所謂的腫瘤難治，主要是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞太“狡猾”。它們不僅可以通過各種手段逃避免疫細(xì)胞的攻擊，還能利用基因突變等方式獲得耐藥性。在這個(gè)過程中，有一種稱為TGF-β的分子扮演著重要角色。不過，它的特殊性在于，會(huì)根據(jù)腫瘤的發(fā)展進(jìn)程，表現(xiàn)出抑制腫瘤和促進(jìn)腫瘤這兩種完全相反的應(yīng)答反應(yīng)。這像極了“叛變軍師”。

TGF-β的這一特性使其成為了腫瘤免疫療法的熱門研究領(lǐng)域之一，研究人員希望在這些在促進(jìn)腫瘤發(fā)展方面發(fā)揮“軍師”作用的TGF-β身上，找到腫瘤免疫療法的新突破口。

TGF-β“叛變”前

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factorβ，TGF-β）信號(hào)通路是一個(gè)包含眾多成員的多功能細(xì)胞因子的大家族，主要通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化、遷移和凋亡等過程，參與介導(dǎo)組織與器官的正常生長(zhǎng)和發(fā)育、機(jī)體的免疫反應(yīng)等生物過程。

當(dāng)人體細(xì)胞出現(xiàn)癌變時(shí)，腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)區(qū)巨噬細(xì)胞就會(huì)分泌TGF-β。在腫瘤發(fā)展的早期，TGF-β扮演的角色是一位抗癌“軍師”。

TGF-β的腫瘤抑制作用源自其誘導(dǎo)多個(gè)基因表達(dá)的能力，這些基因參與抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡、激活自噬、通過基質(zhì)成纖維細(xì)胞抑制生長(zhǎng)因子的信號(hào)、抑制炎癥，以及抑制血管生成。這些作用維持了正常組織內(nèi)的動(dòng)態(tài)平衡，防止腫瘤形成的早期階段。

比如，它通過誘導(dǎo)自噬相關(guān)蛋白（4EBP1）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑的表達(dá)，來抑制腫瘤細(xì)胞增殖；它也可以通過促進(jìn)Bcl-2、DAPK、GADD45b等因子的表達(dá)，來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；它還能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和血管的成熟，從而阻斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)的供給。

不過，TGF-β對(duì)惡變前癌細(xì)胞施加的壓力，會(huì)迫使腫瘤細(xì)胞通過突變等手段避開TGF-β的抑制作用。令人驚訝的是，TGF-β會(huì)像“墻頭草”一樣隨著腫瘤的發(fā)展而發(fā)生“叛變”，進(jìn)而為癌細(xì)胞“出謀劃策”，躲避腫瘤微環(huán)境中免疫系統(tǒng)的攻擊。

“叛變”后的TGF-β

研究顯示，“叛變”后的TGF-β對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用是多方面的。它就像一個(gè)運(yùn)籌帷幄的“軍師”，在腫瘤微環(huán)境這個(gè)“戰(zhàn)場(chǎng)”上發(fā)號(hào)施令，為癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造各種有利條件。

首先，TGF-β信號(hào)可作用于腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫細(xì)胞。一方面，分泌的TGF-β會(huì)抑制效應(yīng)性T細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞（NK）的細(xì)胞毒性，這就減弱了TME中固有免疫細(xì)胞的抗腫瘤能力；另一方面，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）通過在微環(huán)境中促進(jìn)TGF-β的遞呈和激活，抑制CD8+ T細(xì)胞的功能；同時(shí)，激活的TGF-β通過誘導(dǎo)FOXP3的表達(dá)，使初始CD4+ T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而形成正反饋，促進(jìn)腫瘤逃逸免疫監(jiān)管。

其次，TGF-β信號(hào)可以通過誘導(dǎo)HMGA2、Snail1/2等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，誘發(fā)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），進(jìn)而逃逸凋亡作用。EMT是腫瘤侵襲和遷移的重要病理特征，也是癌細(xì)胞擴(kuò)散的先決條件。同時(shí)，微環(huán)境中存在的EGF和PDGF等生長(zhǎng)因子，也會(huì)與TGF-β共同作用誘導(dǎo)EMT。

另外，TGF-β表達(dá)上調(diào)，也會(huì)促進(jìn)VEGF-A等因子的分泌，刺激新生血管生成，從而為癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供助力。

近期的研究還表明，TGF-β信號(hào)通路還與腫瘤細(xì)胞的耐藥性相關(guān)。比如，它可以使腫瘤細(xì)胞避開一些化療藥物的殺傷作用，它也可以通過上調(diào)蛋白激酶Cα（PKCα）表達(dá)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的耐藥性。

擒賊先擒王——基于TGF-β的抗癌思路

所謂擒賊先擒王。在這場(chǎng)人類與癌癥的戰(zhàn)場(chǎng)中，要取得勝利，一個(gè)治療策略就是針對(duì)這些在促進(jìn)腫瘤發(fā)展方面發(fā)揮“軍師”作用的TGF-β。由于TGF-β涉及腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的多個(gè)方面，抑制TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)為抗腫瘤治療提供了多個(gè)研究靶點(diǎn)，這也成為當(dāng)下新型抗癌療法熱門研發(fā)領(lǐng)域。

就在今年8月，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布將收購(gòu)Forbius公司以獲得后者TGF-β研發(fā)項(xiàng)目；同期，開拓藥業(yè)宣布將以近2300萬美元獲得澤璟制藥控股子公司PD-L1/TGF-β雙靶點(diǎn)抗體在大中華區(qū)權(quán)益。此前，默沙東（MSD）也曾宣布擬收購(gòu)Tilos Therapeutics，并將獲得后者調(diào)控TGFβ的在研抗體產(chǎn)品。

從正在開發(fā)的TGF-β靶向候選藥來看，TGF-β單抗靶向藥是一大類。如諾華（Novartis）近日在中國(guó)獲批臨床的NIS793，禮來公司（Eli Lilly and Company）開發(fā)的galunisertib，目前均已進(jìn)入臨床中期或更后期。在中國(guó)，還有勁方醫(yī)藥的GFH018片劑和瓔黎藥業(yè)的YL-13027目前正在開展1期臨床試驗(yàn)。

除了單抗藥物，雙特異性抗體也是備受青睞的一個(gè)研發(fā)方向，其中以PD-L1/TGF-β雙抗居多。PD-L1是程序性細(xì)胞死亡配體，PD-1/PD-L1信號(hào)通路在腫瘤免疫的逃逸中扮演著重要角色。PD-L1/TGF-β雙抗可通過同時(shí)阻斷PD-L1和TGF-β這兩個(gè)免疫抑制信號(hào)通路，從而恢復(fù)和增強(qiáng)機(jī)體的抗癌反應(yīng)。

這類產(chǎn)品中，目前以德國(guó)默克（Merck KGaA）的M7824（bintrafusp alfa）進(jìn)展較快，正在進(jìn)行針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的3期臨床。在中國(guó)，該產(chǎn)品已獲批多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，針對(duì)適應(yīng)癥有NSCLC、膽管癌和宮頸癌等。另外，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1701注射液，普米斯生物的PM8001，開拓藥業(yè)近期引進(jìn)的GS19等均為PD-L1/TGF-β雙特異性抗體。

此外，也有公司針對(duì)TGF-β開發(fā)細(xì)胞治療產(chǎn)品。如永泰生物的CAR-T-19-DNR注射液，其功能成分為經(jīng)基因改造表達(dá)抗CD19嵌合抗原受體與顯性負(fù)性突變TGF-βII型受體的T細(xì)胞。同步轉(zhuǎn)錄翻譯表達(dá)于CAR-T-19-DNR細(xì)胞表面的DNRII受體，具有阻遏腫瘤微環(huán)境中存在TGF-β所導(dǎo)致的免疫抑制效應(yīng)的潛力，防止CAR-T-19-DNR細(xì)胞免疫殺傷能力的削弱與耗竭。

TGF-β抑制劑開發(fā)背后的思考

值得一提的是，以往研究顯示，TGF-β單藥治療的響應(yīng)率并不高，這可能與它不是腫瘤驅(qū)動(dòng)因素有關(guān)。因此，聯(lián)合療法已成為了這個(gè)領(lǐng)域主要發(fā)展方向之一，包括與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/L1抗體）、細(xì)胞毒性藥物、放療、癌癥疫苗等聯(lián)用。如禮來公司正在開展galunisertib與抗PD-L1抗體度伐利尤單抗（durvalumab）聯(lián)用，擬治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。

從已有的臨床研究數(shù)據(jù)來看，PD-L1抗體與TGF-β抗體聯(lián)合使用的抗腫瘤效果比單藥治療明顯。不過，這個(gè)領(lǐng)域的新藥開發(fā)仍有很多問題等待解決。

由于TGF-β信號(hào)的多樣性，只有當(dāng)TGF-β是促進(jìn)腫瘤信號(hào)時(shí)，聯(lián)合用藥才可能是有效的。當(dāng)TGF-β發(fā)揮腫瘤抑制作用時(shí)，或者TGF-β的受體發(fā)生突變時(shí)，抗TGF-β藥物的療效需要慎重分析。另外，聯(lián)合用藥可能會(huì)引起患者強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，患者能否耐受，以及副作用的加深也是一個(gè)值得思考的問題。深入理解腫瘤患者機(jī)體中各個(gè)組分與TGF-β信號(hào)間的交流和互相作用，是未來提高臨床療效的關(guān)鍵。

參考資料：

[1]Rik Derynck et al. TGFβbiology in cancer progression and immunotherapy. Nature Reviews Clinical Oncology (2020).

[2]Constance J. Martin et al. Selective inhibition of TGFβ1 activation overcomes primary resistance to checkpoint blockade therapy by altering tumor immune landscape. Science Translational Medicine(2020).

[3]張媛媛，黃濤，米立志.依賴于微環(huán)境的TGFβ信號(hào).中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)(2019).

[4]何晴瑩,張學(xué)彥. TGF-β信號(hào)通路與腫瘤耐藥相關(guān)性研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2018(26):131.

[5]李娜,向榮,羅云萍,等.靶向腫瘤及腫瘤微環(huán)境的治療策略[J].中國(guó)基礎(chǔ)科學(xué), 2017(3).