KRAS突變發(fā)生于約25%的癌癥病例中，且與極差的疾病預(yù)后有關(guān)，因此，科學(xué)家們認(rèn)為，阻斷KRAS信號是一種潛在的抗癌途徑。然而，先前幾十年的研究顯示，該蛋白可能是一種“無成藥性”的靶點(diǎn)，因?yàn)?，它的表面除了一個(gè)GTP結(jié)合口袋，其它部分非常光滑，因此，藥物研發(fā)人員很難在其表面找到小分子候選藥物的結(jié)合口袋。

2013年，加州大學(xué)舊金山分校的化學(xué)生物學(xué)家Kevan Shoka團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Nature上的一篇論文使靶向KRAS的藥物研發(fā)迎來了重要轉(zhuǎn)折。Shoka及其同事首次報(bào)道了利用小分子共價(jià)結(jié)合KRASG12C突變體的可行性[1]。他們設(shè)計(jì)了一款共價(jià)小分子抑制劑，能夠不可逆地靶向KRAS的12號密碼子上的半胱氨酸殘基，將該蛋白鎖定在不活躍狀態(tài)。

KRASG12C突變存在于約13%的肺腺癌中，3%的結(jié)直腸癌中以及2%的其它實(shí)體瘤中，是指KRAS 12位的甘氨酸（glycine）突變?yōu)榘腚装彼幔╟ysteine）。由于新引入的半胱氨酸很容易形成共價(jià)鍵，因此，小分子可共價(jià)結(jié)合KRASG12C突變體，從而有望用于治療攜帶這類KRAS突變的患者。

Shokat團(tuán)隊(duì)這一引發(fā)轟動(dòng)的發(fā)現(xiàn)證實(shí)KRAS實(shí)際上比想象得更具靶向性，極大推動(dòng)了KRASG12C抑制劑的研發(fā)。其中，安進(jìn)的KRASG12C抑制劑Sotorasib（AMG510）在2018年8月率先進(jìn)入臨床研究，是首個(gè)進(jìn)入臨床測試的KRASG12C抑制劑。

在去年的ESMO上，安進(jìn)公布了Sotorasib的I/II期試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)。當(dāng)時(shí)的數(shù)據(jù)中，13例接受Sotorasib治療的NSCLC患者中，有7例（54%）患者獲得了部分緩解，腫瘤體積變??；其他6例患者接受治療后病情穩(wěn)定。此外，患者似乎對Sotorasib耐受良好，未顯示劑量限制毒性。

來源：NEJM

9月20日，安進(jìn)在頂級醫(yī)學(xué)期刊NEJM雜志上公布了Sotorasib的完整I期試驗(yàn)結(jié)果[2]。該I期試驗(yàn)（NCT03600883）針對的是攜帶KRASG12C突變的晚期實(shí)體瘤患者，患者每日口服一次Sotorasib，共4種劑量：180 mg、360 mg、720 mg、960 mg。研究主要終點(diǎn)是安全性，關(guān)鍵次要終點(diǎn)是藥代動(dòng)力學(xué)、客觀緩解。

基線患者特征（來源：NEJM）

具體來說，試驗(yàn)共招募了129例患者，59例為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、42例為結(jié)直腸癌、28例為其它類型的實(shí)體瘤。大多數(shù)患者在入組前已經(jīng)經(jīng)受了大量治療，78例(60.5%)患者既往接受過三線或三線以上方案治療。

研究結(jié)果顯示，安全性方面，未觀察到劑量限制毒性效應(yīng)或治療相關(guān)的死亡。有73例患者(56.6%)發(fā)生了與治療相關(guān)的不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs），其中，15例(11.6%)患者發(fā)生了3級或4級TRAEs。最常見的TRAEs包括腹瀉、疲勞和惡心。3級TRAEs包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高（4.7%）、腹瀉（3.9%）、貧血（3.1%）。

所有腫瘤類型中Sotorasib的療效（來源：NEJM）

療效方面，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）隊(duì)列中，所有劑量組均可見抗癌活性，32.2%(19例)患者顯示出明確的客觀緩解（CR或PR），88.1%(52例) 患者疾病得到控制（客觀緩解或病情穩(wěn)定），中位無進(jìn)展生存期為6.3個(gè)月。在結(jié)直腸癌隊(duì)列中，有7.1%(3例)患者顯示明確的緩解，73.8%(31例)患者疾病得到控制，中位無進(jìn)展生存期為4.0個(gè)月。在胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、闌尾癌和黑色素瘤患者中也觀察到了緩解（各1例患者）。

接受Sotorasib治療的NSCLC患者的腫瘤負(fù)擔(dān)變化（來源：NEJM）

研究者們認(rèn)為，這些數(shù)據(jù)表明，Sotorasib對含有KRASG12C突變的晚期實(shí)體瘤患者顯示出令人鼓舞的抗癌活性。該試驗(yàn)結(jié)果是證明KRAS確實(shí)“可成藥”的關(guān)鍵臨床證據(jù)。

NSCLC患者中Sotorasib的療效（來源：NEJM）

NEJM雜志針對該I期試驗(yàn)結(jié)果配發(fā)的觀點(diǎn)文章指出，晚期KRASG12C非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)或結(jié)直腸癌患者的總生存期約為1至2年，這一驚人的數(shù)據(jù)推動(dòng)了近40年來業(yè)界對KRAS靶向藥物的研究。由于KRAS對GTP具有皮摩爾(picomolar)級的親和力，且細(xì)胞內(nèi)的GTP濃度極高，因此，尋找優(yōu)先結(jié)合KRAS–GTP口袋的早期策略失敗了（KRAS與GTP結(jié)合時(shí)處于激活狀態(tài)，而KRAS的異常激活與多種癌癥密切相關(guān)）。一些其它策略試圖通過阻止KRAS膜定位或抑制下游激酶信號來干擾KRAS活性，但由于代償信號導(dǎo)致的耐藥性，這些策略也失敗了。到目前為止，還沒有靶向癌癥中KRAS突變的療法獲批上市。

不過，得益于Shokat團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Nature上的重要發(fā)現(xiàn)，業(yè)界重新燃起了研發(fā)直接靶向KRAS的治療策略的興趣。Sotorasib在該I期研究中顯示出的良好安全性，以及在多種劑量下均顯示抗癌活性的積極數(shù)據(jù)，表明它具有與其它療法聯(lián)合的潛能?？偨Y(jié)來說，這次試驗(yàn)的結(jié)果非常令人鼓舞，代表靶向不可成藥的靶點(diǎn)又向前邁出關(guān)鍵一步。

參考資料：

[1]Jonathan M. Ostrem etal.K-Ras(G12C)inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature（2013）.[2]David S. Hong et al.KRASG12CInhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. NEJM(2020).

[3]Clinical Data From Full Phase 1 Cohort Of Investigational Sotorasib Published In New England Journal Of Medicine