盡管肺癌全身系統(tǒng)性治療的發(fā)展非常成功，但是手術仍然是最有效的治療策略，也是唯一可能根治疾病的手段。傳統(tǒng)的新輔助化療已進入瓶頸而難以取得突破性進展，而免疫檢查點抑制劑因其持久療效的特點，適合于可手術非小細胞肺癌（NSCLC）的新輔助治療，顯示了極具前景的療效，目前包括免疫單藥、聯(lián)合化療、聯(lián)合免疫等治療策略均有所探索。今年ESMO年會，兩款PD-L1抑制劑——度伐利尤單抗（I藥）和阿替利珠單抗（T藥）在非N2可切除NSCLC患者中進行的兩項新輔助免疫療法II期臨床試驗報告了出乎意料的結果。

1214O：度伐利尤單抗新輔助治療可切除的非小細胞肺癌：一項多中心研究（IFCT-1601 IONESCO）的初步結果

術前應用免疫檢查點抑制劑新輔助治療可能為早期NSCLC帶來獲益。此前，LCMC3研究、NEOSTAR研究和Forde研究均探索了PD-1/PD-L1單抗單藥用于新輔助的療效，病理顯著緩解率（MPR）在17%~45%，臨床有效率（RR，RECIST標準）在7%~22%。

研究設計：

這項多中心研究（IFCT-1601 IONESCO）旨在評估度伐利尤單抗用于新輔助治療的可行性，納入IB期（≥4 cm）、II期、IIIA期的非N2可切除（根據(jù)TNM第8版）NSCLC患者，接受3個療程的度伐利尤單抗治療，單次劑量750 mg（第1、15、29天），然后在末次輸注后第2天至第14天接受手術切除。

（來源：ESMO 2020，下同）

主要終點為手術完全切除率（R0）。次要終點包括90天術后死亡率、安全性、總生存期(OS)、無復發(fā)生存期（DFS）、臨床有效率（RECIST 1.1）、病理顯著緩解率（MPR）和首次輸注至手術間期。

研究結果：

自2017年4月至2019年8月期間共納入50例患者，其中46例可評估。男性患者占70%，中位年齡61歲；所有患者ECOG PS評分0-1；吸煙者占94%；組織分型方面，25例腺癌，21例鱗狀細胞癌，4例其他；臨床分期方面，IB/IIA/IIB/IIIA 期分別為5/14/29/2例；手術類型方面，9例肺切除術，32例肺葉切除術，3例雙肺葉切除術。具體基線數(shù)據(jù)如下圖所示。

46例可評估的患者中，41例達到手術完全切除，R0為89.1%。4例患者達到部分緩解（PR），36例疾病穩(wěn)定（SD），6例疾病進展（PD）。首次輸注和手術之間的中位時間為37±4（mean±SD）天。未達到中位OS和DFS；12個月OS率為89.1%（95%CI：75.8-95.3），12個月RFS率為78.2%（95%CI：63.3-87.6）。

研究因術后90天死亡率過高而停止（4例死亡，9%），包括1例未知原因、2例急性呼吸衰竭和1例氣管瘺。其中，3例伴有心血管合并癥（3例動脈高血壓；1例外周動脈疾?。?例缺血性心臟?。┗蚱渌喜Y（1例重度COPD；1例糖尿?。?。死亡可能原因在于合并癥相關的術后并發(fā)癥，而非直接與度伐利尤單抗治療相關的毒性。未發(fā)生3-5級度伐利尤單抗相關不良事件。

此外，研究者還觀察到影像學和病理學緩解率、以及MPR與DFS之間的顯著關聯(lián)。

研究結論：

總體而言，在46例患者中，有41例（90％）達到了完全手術切除（R0）的主要終點；部分緩解4例，疾病穩(wěn)定36例，疾病進展6例。未達到中位OS和DFS，未發(fā)生3-5級度伐利尤單抗治療相關不良事件。由于術后90天死亡率過高，該研究停止入組。正在進行的相關研究將分析PD-L1表達情況是否可以更好預測免疫細胞浸潤反應。

1215O：阿替利珠單抗新輔助治療可切除的非小細胞肺癌：來自PRINCEPS Ⅱ期試驗的結果

目前已報告的新輔助免疫療法多中心研究的局限之處在于手術質量存在廣泛差異，以及轉化研究僅限于存檔標本。此前，阿替利珠單抗單藥治療在初治和經治晚期NSCLC患者中均展現(xiàn)了有前景的臨床獲益。

研究設計：

這項PRINCEPS Ⅱ期試驗旨在評估阿替利珠單抗新輔助治療的有效性和安全性，納入30例I-IIIA期（≥2 cm）可切除的NSCLC患者，第1天接受靜脈注射阿替利珠單抗（1200 mg）新輔助治療，然后在21-28天手術切除病灶。在基線、術前和術后分別進行影像學檢查、循環(huán)腫瘤DNA與循環(huán)腫瘤細胞（ctDNA-CTC）檢測與PD-L1表達情況檢測。

主要研究終點是2個月耐受率，定義為首次給藥至術后一個月未出現(xiàn)主要毒性或并發(fā)癥的患者比例。次要研究終點包括毒性和術后并發(fā)癥、基于CT評估的客觀緩解率（RECIST 1.1），2年和5年時的總生存率、DFS和復發(fā)模式，病理完全緩解率等。

研究結果：

在入組的30例患者中，所有患者均已計劃手術，沒有患者延遲手術超過15天，并且29例接受了R0切除術。其中，有20例患者伴有疾病緩解的組織病理學特征，包括免疫激活，組織修復和/或腫瘤細胞死亡。未觀察到4-5級并發(fā)癥，23%（7/30）的患者在術后一個月內出現(xiàn)并發(fā)癥。

29例可評估的患者中，2例達到PR，27例SD，MPR為14%（4/29），病理緩解≥50%的比例為41%（12/29）。

進一步分析顯示，病理緩解與根據(jù)RECIST 1.1評估的緩解率、以及代謝變化（包括骨掃描，18F-FDG）無顯著關聯(lián)，與高PD-L1表達相關。

研究結論：

阿替利珠單抗可能是可切除NSCLC潛在的新輔助治療方案，有14%的患者實現(xiàn)了主要病理學緩解，且治療相關毒副作用可管理，不影響手術切除。對照組招募正在積極進行中，待全部入組結束，還將進行患者血液和腫瘤組織免疫微環(huán)境的最終分析。

現(xiàn)場專家點評（1214O、1215O）

現(xiàn)場點評環(huán)節(jié)，來自加利福尼亞大學圣迭戈分校的Lyudmila Bazhenova教授指出，早期肺癌（尤其IIIA期）存在大量尚未滿足的臨床需求，既往已經開展大量免疫單藥或聯(lián)合新輔助治療的相關探索。

隨后，她將度伐利尤單抗和阿替利珠單抗新輔助治療研究的主要結論進行對比，并提出了三個方面的思考：MPR是否可以預測療效結局，是否有標準的檢測方法？如何客觀分析免疫治療與手術延遲和并發(fā)癥的關聯(lián)？未來是否需要進行生物標志物檢測篩選適宜的新輔助治療人群？

最后，Lyudmila Bazhenova教授總結道，這兩項試驗都是早期臨床試驗，可以從中受到很多啟發(fā)，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療或其他免疫治療可能發(fā)揮協(xié)同療效，而免疫治療在早期肺癌的最佳應用方式是新輔助治療、輔助治療或兩者兼?zhèn)淙匀皇菓叶礇Q的問題?，F(xiàn)在看來，免疫治療后接受手術切除是安全的，但卻可能增加并發(fā)癥的發(fā)生率。我們需要意識到，新輔助療效可能不僅與藥物活性有關，而且還與研究設計或患者納入標準有關。