我們知道，1型糖尿病患者因胰島β細(xì)胞損傷而存在胰島素絕對缺乏，目前也主要以胰島素治療為主，恢復(fù)β細(xì)胞功能、逆轉(zhuǎn)病理狀態(tài)仍然是一大挑戰(zhàn)。

然而，有一名年輕1型糖尿病患者可能是個幸運(yùn)兒。在服用了一款JAK抑制劑蘆可替尼（ruxolitinib）后，截至目前，這個年輕人已經(jīng)停用胰島素并保持正常血糖水平近兩年。這一特殊個例的報道近日正式發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM），為JAK抑制劑在1型糖尿病領(lǐng)域的應(yīng)用潛力提供了重要洞見。

截圖來源：New England Journal of Medicine

我們先來看看這名患者的病程和診療經(jīng)歷。

15歲時，這名患者經(jīng)歷了慢性酵母菌感染，遭殃的部位包括皮膚、指甲、口咽，還經(jīng)歷了慢性腹瀉、口腔和直腸潰瘍、鼻竇和肺部反復(fù)感染，以及低丙種球蛋白血癥。17歲那年，他因出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒（DKA）、糖化血紅蛋白水平明顯升高，C肽（胰島素分泌水平的標(biāo)志物）偏低以及谷氨酸脫羧酶抗體（針對β細(xì)胞的抗體）陽性，而被確診為1型糖尿病。

由于這名患者表現(xiàn)出了多種自身免疫疾病，確診1型糖尿病9個月后，醫(yī)療團(tuán)隊又決定為他進(jìn)行基因組測序，以更深入分析致病原因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這名患者攜帶STAT1（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1）致病性突變（c.1154C→T, pT385 M）。換言之，他患有STAT1功能獲得性疾?。⊿TAT1 gain-of-function disease）。通常，這一綜合征患者也確實(shí)會出現(xiàn)多種自身免疫疾病，包括1型糖尿病和容易感染。

隨后，醫(yī)療團(tuán)隊為他嘗試處方了一款關(guān)鍵的藥物——JAK抑制劑蘆可替尼。此前的研究中，蘆可替尼被證明可以緩解這一綜合征相關(guān)的多種癥狀。

在服用蘆可替尼幾個月后，患者的一系列癥狀都開始好轉(zhuǎn)：慢性粘膜皮膚念珠菌病和自身免疫性疾病消退了，感染頻率降低，而且，外源性胰島素的用量也減少了。

“這款藥物對他的1型糖尿病具有不可思議的作用?！逼渲髦吾t(yī)生，貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylor College of Medicine）兒科、免疫學(xué)、過敏和風(fēng)濕病學(xué)教授Lisa Forbes博士表示。在蘆可替尼治療12個月后（確診1型糖尿病21個月時），醫(yī)療團(tuán)隊決定為其停用胰島素，而且此后的15個月里，患者的血糖水平等多項(xiàng)指標(biāo)都保持正常。而此時，患者早已度過了1型糖尿病的“蜜月期”（糖尿病早期，患者可能持續(xù)數(shù)周至數(shù)月只需要很小劑量的胰島素即可維持血糖正常），換言之，蘆可替尼確實(shí)起了作用。

▲自患者診斷為1型糖尿?。?個月）、接受蘆可替尼治療（9個月）、停用胰島素（21個月）直至確診后36個月時的糖化血紅蛋白水平（A），C肽水平（B）和谷氨酸脫羧酶抗體水平（C）。（圖片來源：參考資料[1]）

如何評價蘆可替尼的治療效果？在Forbes博士看來，目前或許還談不上“治愈”，但患者的1型糖尿病確實(shí)得到了逆轉(zhuǎn)。醫(yī)療團(tuán)隊希望，只要患者繼續(xù)服用蘆可替尼，現(xiàn)有療效就能一直保持下去。但這種逆轉(zhuǎn)效果的持久性仍然有待時間的檢驗(yàn)。

隨之而來的問題是，蘆可替尼是否也有望更廣泛用于治療其他1型糖尿病患者呢？

由于這名特殊患者恰好攜帶蘆可替尼針對的遺傳突變，因此這款藥物對其他1型糖尿病患者是否有效尚且是未知，但這一病例為導(dǎo)致1型糖尿病的疾病和治療機(jī)制提供了潛在的重要信息。

一方面，大部分1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)會錯誤地攻擊胰島β細(xì)胞。其原因復(fù)雜多樣，其中涉及遺傳因素、部分HLA（人類白細(xì)胞抗原）基因型的強(qiáng)烈影響，這提示T細(xì)胞可能參與了1型糖尿病的發(fā)病。

另一方面，在STAT1功能獲得性疾病中，自身免疫疾病的發(fā)生也被認(rèn)為與異常的淋巴細(xì)胞激活和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，有研究顯示，這些患者的自然殺傷細(xì)胞、輔助型T細(xì)胞1（Th1）、濾泡輔助型T細(xì)胞（Tfh）、輔助型T細(xì)胞17（Th17）均出現(xiàn)異常。

而JAK抑制劑治療STAT1功能獲得性疾病的效果已經(jīng)積累了相對顯著的證據(jù)，確實(shí)已被證明可以改善患者的自然殺傷細(xì)胞功能和T細(xì)胞異常。

盡管仍需要更多研究來進(jìn)步一步驗(yàn)證，但JAK抑制劑在1型糖尿病中的治療潛力已經(jīng)得到不少關(guān)注。全球領(lǐng)先的1型糖尿病研究資助和倡導(dǎo)組織JDRF多年來一直在資助JAK抑制劑的研究，并即將在澳大利亞針對新診斷1型糖尿病患者開展臨床試驗(yàn)。

目前，在全球已獲批上市的7款JAK抑制劑中，適應(yīng)癥囊括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨髓纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、移植物抗宿主病等?！癑AK抑制劑已經(jīng)用于治療其他自身免疫性疾病，我們希望JAK抑制劑對1型糖尿病也具有真正的深遠(yuǎn)影響。”JDRF研究總監(jiān)Frank Martin先生表示。

Frank Martin先生介紹，“在1型糖尿病中，這類藥物有望削弱免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，并改善β細(xì)胞的存活率?！彼€推測，一些病程較長的1型糖尿病患者也可能會從JAK抑制劑中獲益， “他們可能仍需要注射胰島素，但用量會少一些，這取決于他們的β細(xì)胞存儲量?！?

參考資料：

[1] Natalia S. Chaimowitz, et al., (2020). STAT1 Gain of Function, Type 1 Diabetes, and Reversal with JAK Inhibition. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMc2022226

[2] Treatment reverses young man's type 1 diabetes. Will it last?. Retrieved October 10, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-10-treatment-reverses-young-diabetes.html