日前，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布，其口服S1P受體調(diào)節(jié)劑Zeposia（ozanimod），在治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）成年患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到兩個(gè)主要終點(diǎn)。與安慰劑相比，Zeposia在誘導(dǎo)治療期第10周（18.4%比6.0%；p<0.0001）和維持治療期第52周（37.0%比18.5%；p<0.0001）時(shí)顯著提高獲得臨床緩解的患者比例。該公司指出，這是首個(gè)在3期臨床試驗(yàn)中證明能夠?yàn)閁C患者提供臨床獲益的S1P受體調(diào)節(jié)劑。

IBD患者的未滿足醫(yī)療需求

潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），其特征是異常、持續(xù)的免疫反應(yīng)，在大腸或直腸的黏膜產(chǎn)生持久的炎癥和潰瘍?；颊甙Y狀包括血便、嚴(yán)重腹瀉和頻繁腹痛。潰瘍性結(jié)腸炎對(duì)患者的生活質(zhì)量有重大影響，包括身體功能、社會(huì)和情緒健康以及工作能力。許多患者對(duì)目前可用的治療應(yīng)答不足或完全沒(méi)有響應(yīng)。據(jù)估計(jì)，全球約有1260萬(wàn)人患有IBD，除了UC以外，另外一種常見(jiàn)的IBD是克羅恩病（Crohn’s disease）。

目前，治療IBD的方法包括多種靶向TNF和白介素（IL）信號(hào)通路的生物制品，以及靶向JAK信號(hào)通路的口服抑制劑。然而，抗體類(lèi)生物制品藥物通常需要通過(guò)皮下或者靜脈注射進(jìn)行給藥，并且可能因?yàn)榛颊邔?duì)抗體產(chǎn)生免疫反應(yīng)而逐漸失效。JAK抑制劑由于可能抑制JAK家族蛋白介導(dǎo)的多條信號(hào)通路，導(dǎo)致有些患者無(wú)法耐受這類(lèi)治療。

新一代S1P受體調(diào)節(jié)劑的“新戰(zhàn)場(chǎng)”

提到Zeposia（ozanimod），我們首先想到的可能是“它是一種治療多發(fā)性硬化（MS）的藥物”。的確，Zaposia在今年3月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化成人患者。Zeposia是一種口服鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體特異性調(diào)節(jié)劑，能與S1P受體1和5高親和力結(jié)合。S1P受體調(diào)節(jié)劑作為一種藥物類(lèi)型已經(jīng)在治療MS方面屢有斬獲。諾華（Novartis）公司的芬戈莫德（fingolimod）在2010年首次獲得FDA批準(zhǔn)治療MS。隨后，該公司的新一代S1P受體調(diào)節(jié)劑西尼莫德（siponimod）也在2019年獲批。楊森（Janssen）公司的S1P1受體調(diào)節(jié)劑ponesimod目前也在接受美國(guó)FDA的審評(píng)，有望在明年獲得批準(zhǔn)治療MS。這類(lèi)藥物通過(guò)與淋巴細(xì)胞表面的S1P受體相結(jié)合，阻止淋巴細(xì)胞離開(kāi)淋巴結(jié)，從而降低免疫系統(tǒng)對(duì)保護(hù)神經(jīng)的髓鞘的攻擊。

而在IBD中，免疫細(xì)胞對(duì)腸道粘膜的攻擊也是導(dǎo)致慢性炎癥產(chǎn)生的重要原因之一，通過(guò)靶向S1P受體，Zeposia可能阻斷淋巴細(xì)胞遷移到腸道粘膜中，從而降低炎癥反應(yīng)。

圖片來(lái)源：百時(shí)美施貴寶官網(wǎng)

在名為T(mén)rue North的多中心、隨機(jī)雙盲、含安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)中，對(duì)既往治療無(wú)充分應(yīng)答的中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者隨機(jī)接受Zeposia或安慰劑的治療。在誘導(dǎo)階段，共有645例患者隨機(jī)接受Zeposia（n=429）或安慰劑（n=216），其中分別有94%和89%的患者完成了誘導(dǎo)期。在維持期，457例患者被重新隨機(jī)分配接受Zeposia（n=230）或安慰劑（n=227）維持治療。其中，分別有80%和54.6%接受Zeposia和安慰劑的患者完成了研究。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，Zeposia不但達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，這一研究還達(dá)到多項(xiàng)關(guān)鍵性次要終點(diǎn)，包括誘導(dǎo)期第10周和維持期第52周的臨床應(yīng)答、內(nèi)鏡檢查改善和粘膜愈合。例如，Zeposia治療組與安慰劑組相比，更多患者在第10周（47.8%比25.9%，p<0.0001）和第52周（60.0%比41.0%，p<0.0001）產(chǎn)生臨床應(yīng)答（clinical response）。

“Zeposia在True North臨床試驗(yàn)中獲得的結(jié)果對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)有重要意義的成就，這些患者中許多人對(duì)目前可用的治療應(yīng)答不足或完全沒(méi)有應(yīng)答，”百時(shí)美施貴寶免疫和纖維化開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人Mary Beth Harler博士說(shuō)，“我們期待與監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，將Zeposia帶給這一患者群體，并繼續(xù)致力于追求新的科學(xué)進(jìn)步，以幫助為胃腸病患者提供革新藥物?！背酥委煗冃越Y(jié)腸炎以外，百時(shí)美施貴寶公司還在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)YELLOWSTONE，旨在評(píng)估Zeposia治療中度至重度活動(dòng)性克羅恩病的療效和安全性。

創(chuàng)新S1P受體調(diào)節(jié)劑治療UC患者的3期臨床試驗(yàn)已經(jīng)在中國(guó)展開(kāi)

目前其它生物醫(yī)藥公司也在開(kāi)發(fā)特異性S1P受體調(diào)節(jié)劑，用于治療多種免疫介導(dǎo)和炎癥性疾病。例如，Arena Pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)的etrasimod是一款新一代口服S1P調(diào)節(jié)劑，它能夠與S1P受體1，4，和5特異性結(jié)合，可能具有更好的療效/安全性特征。目前，這款在研療法臨床試驗(yàn)中用于治療UC，克羅恩病，特應(yīng)性皮炎以及斑禿。日前在港交所正式上市的云頂新耀（Everest Medicines）公司已經(jīng)獲得etrasimod在大中華區(qū)的開(kāi)發(fā)權(quán)益，在中國(guó)，使用這一在研藥物治療UC患者的3期臨床試驗(yàn)已經(jīng)處于患者注冊(cè)階段。

圖片來(lái)源：Everest Medicines官網(wǎng)

參考資料：

[1] Bristol Myers Squibb Presents Positive Late-Breaking Data from Phase 3 True North Trial Evaluating Zeposia (ozanimod) in Adult Patients with Moderate to Severe Ulcerative Colitis. Retrieved October 10, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20201010005029/en

[2] ETRASIMOD. Retrieved October 11, 2020, from https://www.arenapharm.com/pipeline/etrasimod/#

[3] Pipeline. Retrieved October 11, 2020, from https://www.everestmedicines.com/Pipeline.aspx