10月7日，在Science Translational Medicine上發(fā)表的一篇論文中，瑞士蘇黎世大學醫(yī)院和意大利生物技術公司Philogen等研究機構的一組研究人員將靶向膠質母細胞瘤的抗體與細胞因子相結合，產生的融合蛋白可以在靜脈內遞送并積聚在腫瘤內，而且在小鼠模型和人類患者的研究中均顯示出較高的抗腫瘤活性。

來源：Science Translational Medicine

膠質母細胞瘤是最具侵襲性的原發(fā)性腦瘤，通過手術去除腫瘤難度高、副作用多，而且高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境導致藥物幾乎無法作用于腫瘤，一直被認為是免疫學上的“沙漠”。促炎細胞因子是免疫系統(tǒng)的主要調節(jié)因子，雖然能使“冷”腫瘤變“熱”，但是未經修飾的細胞因子毒性太大，患者無法承受。因此必須采用新方法進行細胞因子的選擇和工程化來確保其安全性和有效性。

在這項研究中，研究人員在具有免疫功能的神經膠質瘤原位小鼠模型中測試了細胞因子IL-2、IL-12和TNF與抗體L19結合后（L19-IL2，L19-mTNF和L19-mIL12）的治療效果（先前的研究表明，當靜脈注射放射標記的基于L19的抗體偶聯(lián)物時，L19會選擇性地定位到患者原發(fā)性和繼發(fā)性的腦腫瘤中）。

結果表明，相比于單獨使用其中兩種蛋白質，將兩種蛋白質融合后的抗腫瘤效果更加顯著。其中，L19-IL2和L19-mTNF在膠質母細胞瘤中的積累減緩了腫瘤的生長，而且40%的動物被治愈。在首次治療后的180天，研究人員將第二組腫瘤細胞植入小鼠另一側腦半球，在未經進一步治療干預的情況下，小鼠仍然受到保護，顯示出了融合分子誘導的抗腫瘤免疫應答的持續(xù)性。

融合蛋白在小鼠模型體內顯示出有效的抗腫瘤活性（來源：Science Translational Medicine）

融合蛋白的臨床試驗（NCT03779230）也在進行中。研究人員在3例膠質母細胞瘤患者中測試了TNF融合蛋白（Fibromun）。其中2例患者在治療6個月時病情保持穩(wěn)定，且腫瘤區(qū)域壞死面積增加。這一臨床研究目前正在招募更多的患者。

Fibromun分子（來源：Philogen官網(wǎng)）

使用L19-TNF治療復發(fā)性膠質母細胞瘤患者（來源：Science Translational Medicine）

但是研究小組也指出了這項臨床試驗的局限性：患者人數(shù)較少，并且患者僅接受了1種劑量水平的L19-TNF，因此還需要進行進一步的研究才能充分了解這一療法的安全性和有效性。

參考資料：

1# Tobias Weiss et al. Immunocytokines are a promising immunotherapeutic approach against glioblastoma. Science Translational Medicine (2020)

2# New immuno-oncology combo attacks glioblastoma in mice and paves path to human trials（來源：FierceBiotech）