2020年第28屆歐洲消化疾病周（UEG Week 2020）虛擬會(huì)議于10月11-13日召開(kāi)。此次會(huì)議上，禮來(lái)和強(qiáng)生分別公布了2款I(lǐng)L-23抑制劑mirikizumab和Tremfya（特諾雅®，通用名：guselkumab，古塞庫(kù)單抗）治療克羅恩?。–D）2期臨床研究的最新結(jié)果。CD是一種炎癥性腸病（IBD），表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、發(fā)熱、體重減輕，并導(dǎo)致腸梗阻、纖維化和其他并發(fā)癥。IL-23是一種細(xì)胞因子，在多種自身免疫性疾病中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

Mirikizumab是一種靶向結(jié)合白介素23（IL-23）p19亞基的人源化IgG4單抗，目前正被開(kāi)發(fā)用于治療多種免疫性疾病，包括CD、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎。Tremfya是一種靶向結(jié)合IL-23 p19亞基的全人單抗，于2017年7月首次獲批，是第一個(gè)獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的選擇性IL-23抑制劑。在中國(guó)，Tremfya于2018年11月在香港獲批、2019年12月在大陸獲批，治療適合系統(tǒng)性治療的中重度斑塊型銀屑病成人患者。

mirikizumab：

持續(xù)改善癥狀、減少腸道炎癥

來(lái)自2期SERENITY研究的結(jié)果顯示，mirikizumab治療52周，使中重度活動(dòng)性CD患者的癥狀持續(xù)改善、腸道黏膜炎癥顯著減輕。這些數(shù)據(jù)加強(qiáng)了在關(guān)鍵VIVID 3期項(xiàng)目中對(duì)mirikizumab進(jìn)行治療CD持續(xù)評(píng)估。

SERENITY是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行組、雙盲、安慰劑對(duì)照2期研究，在中度至重度活動(dòng)性CD患者中開(kāi)展。研究共52周，包括12周誘導(dǎo)期和40周維持期，正在評(píng)估多種劑量方案和2種給藥方案（靜脈注射IV，皮下注射SC）的安全性和有效性。在誘導(dǎo)期，患者隨機(jī)分為4個(gè)治療組，接受安慰劑或3種劑量mirikizumab（200mg、600mg、1000mg）IV治療。在第12周，內(nèi)鏡檢查有改善的患者被隨機(jī)分為IV或SC mirikizumab治療。內(nèi)鏡檢查沒(méi)有改善或在誘導(dǎo)時(shí)被隨機(jī)分為安慰劑組的患者，被隨機(jī)分配接受IV mirikizumab治療。

2019年5月，禮來(lái)報(bào)告了主要終點(diǎn)結(jié)果：在治療第12周，與安慰劑組患者相比，mirikizumab治療組有更高比例的患者實(shí)現(xiàn)臨床反應(yīng)和臨床緩解。此次會(huì)上公布的新數(shù)據(jù)顯示，研究在第52周達(dá)到了多個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)，包括內(nèi)鏡反應(yīng)（定義為克羅恩病簡(jiǎn)單內(nèi)鏡評(píng)分[SES-CD]較基線(xiàn)降低至少50%）、患者報(bào)告結(jié)果（PRO）緩解（定義為：平均每日排便次數(shù)≤2.5次，腹痛≤1次且不比基線(xiàn)情況更糟）、內(nèi)鏡緩解（定義為：回腸結(jié)腸疾病的SES-CD評(píng)分＜4分，孤立性回腸疾病的SES-CD評(píng)分＜2分，且無(wú)分項(xiàng)得分＞1分）。其中，內(nèi)鏡反應(yīng)和PRO緩解是CD的2個(gè)重要治療目標(biāo)。

具體數(shù)據(jù)為：（1）內(nèi)鏡反應(yīng)：近60%的患者達(dá)到內(nèi)鏡反應(yīng)，隨機(jī)IV給藥組為58.5%、SC給藥組為58.7%。（2）PRO緩解：超過(guò)45%的患者實(shí)現(xiàn)PRO緩解，IV給藥組為46.3%、SC給藥組為45.6%。（3）子集分析顯示，在第12周達(dá)到內(nèi)鏡反應(yīng)的患者中，IV組（n=23）和SC組（n=24）分別有69.6%、66.7%的患者在第52周也有內(nèi)鏡反應(yīng)；在第12周達(dá)到內(nèi)鏡緩解的患者中，IV組（n=6）和SC組（n=14）分別有50.0%、64.3%的患者在第52周也有內(nèi)鏡緩解。（4）安全性數(shù)據(jù)顯示，在第12周顯示內(nèi)鏡改善的患者中，每個(gè)組各有1例因不良事件（AE）停止治療。IV組和SC組出現(xiàn)治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）和嚴(yán)重不良事件（SAE）的頻率相似。最常見(jiàn)的TEAE是鼻咽炎（IV組4.9%，SC組13%）、頭痛（IV組7.3%，SC組8.7%）、關(guān)節(jié)痛（IV組7.3%，SC組13%）。

Tremfya：

有效誘導(dǎo)臨床和內(nèi)窺鏡改善

來(lái)自2期GALAXI 1研究的中期分析數(shù)據(jù)顯示，在中重度活動(dòng)性CD患者中，治療第12周，與安慰劑相比，Tremfya在關(guān)鍵的臨床和內(nèi)鏡檢查結(jié)果指標(biāo)方面有顯著改善，安全性與批準(zhǔn)的適應(yīng)癥一致。目前，Tremfya尚未被批準(zhǔn)治療CD。此次公布的數(shù)據(jù)也代表了評(píng)估Tremfya治療中重度活動(dòng)性CD的首批數(shù)據(jù)。盡管CD在臨床治療中已取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，但仍有一部分患者從目前批準(zhǔn)的任何針對(duì)CD癥狀作用機(jī)制的藥物中獲益，首批數(shù)據(jù)證實(shí)Tremfya三種劑量在關(guān)鍵臨床和內(nèi)鏡結(jié)果測(cè)量中產(chǎn)生了顯著的反應(yīng)。

GALAXI 1是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心2期劑量范圍研究，在對(duì)常規(guī)治療（皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫抑制劑）和/或生物制劑（TNF拮抗劑）反應(yīng)不足/不耐受的中度至重度活動(dòng)性CD患者中開(kāi)展，正在評(píng)估Tremfya治療的療效和安全性。在這項(xiàng)研究中，患者將接受長(zhǎng)達(dá)3年的治療。研究中包括了一個(gè)陽(yáng)性對(duì)照組，接受Stelara（喜達(dá)諾，通用名：ustekinumab，烏司奴單抗）治療。Selara是全球首個(gè)可同時(shí)選擇性靶向IL-12和IL-23的生物制劑，已被批準(zhǔn)用于治療CD成人患者。

中期分析報(bào)告了首批250例患者的12周治療結(jié)果。其中大約50%的患者對(duì)先前生物療法治療失敗，基線(xiàn)疾病特征與中重度活動(dòng)性CD一致（CD活動(dòng)指數(shù)[CDAI]，平均306.6分；SEC-CD，中位數(shù)為11.0）。研究中，患者平均隨機(jī)分為5個(gè)治療組，包括：3種劑量Tremfya治療組（劑量：200、600、1200mg；第0、4、8周，靜脈注射[IV]）、Stelara治療組（第0周6mg/kg IV、第8周90mg SC）、安慰劑組。

結(jié)果顯示：在第12周，與安慰劑組相比，每個(gè)Tremfya劑量組（200、600、1200mg IV）的CDAI較基線(xiàn)顯著降低（最小二乘法平均值分別為-154.1、-144.3、-149.5；安慰劑組為-36.0；所有p<0.001）。與安慰劑組相比，每個(gè)Tremfya劑量組患者獲得臨床緩解（CDAI<150）的比例顯著增加：分別為54.0%、56.0%、50.0%，安慰劑組為15.7%（p<0.001）。在常規(guī)治療失敗的患者中，Tremfya聯(lián)合治療組有61.6%、安慰劑組有18.5%的患者在第12周達(dá)到臨床緩解。在先前生物治療失敗的患者中，Tremfya聯(lián)合治療組有45.5%、安慰劑組有12.5%的患者在第12周達(dá)到臨床緩解。

此外，在第12周，與安慰劑患者相比，接受Tremfya治療的患者中有顯著更高比例的的患者獲得臨床反應(yīng)（p<0.001）、患者報(bào)告結(jié)果（PRO）-2緩解（p<0.001）、臨床生物標(biāo)志物反應(yīng)（p<0.001）、內(nèi)鏡反應(yīng)（p<0.001）。內(nèi)鏡愈合是長(zhǎng)期疾病控制的重要結(jié)果；Tremfya聯(lián)合治療組有37.3%的患者在誘導(dǎo)治療12周后獲得內(nèi)鏡反應(yīng)，而安慰劑組為11.8%（p<0.001）。

Tremfya的安全性與先前通過(guò)臨床試驗(yàn)確定的適應(yīng)癥一致。12周治療期間，觀(guān)察到的不良事件（AE）在治療組和安慰劑組之間大體上相似。在Tremfya各個(gè)劑量組和安慰劑組中，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為4%、4%、2%和4%，嚴(yán)重感染分別為2%、0%、0%和0%。Tremfya治療的患者中沒(méi)有死亡報(bào)告、沒(méi)有活動(dòng)性肺結(jié)核、嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)或惡性腫瘤。

參考來(lái)源：

1.Mirikizumab Shows Continued Symptom Improvement and Reduction of Intestinal Inflammation in Patients with Crohn's Disease in 52-Week Phase 2 Trial

2.TREMFYA (guselkumab) Induces Clinical and Endoscopic Improvements in Patients with Moderately to Severely Active Crohn's Disease based on Interim Results from Phase 2 Study