近日，安進被寄予厚望的新型選擇性心臟肌球蛋白激活劑Omecamtiv Mecarbil的一項III期臨床研究宣布達主要終點，但卻未觀察到降低心血管死亡的次要終點。此消息一出，安進股價下跌4%，其合作伙伴Cytokinetics股價下跌42%，一時間該藥物前景遭到市場質(zhì)疑。

圖表1：安進股價下跌

來源：東方財富

圖表2：Cytokinetics股價下跌

來源：東方財富

01 數(shù)據(jù)“很普通”，讓人失望

Omecamtiv Mecarbil是一款first-in-class的心肌肌球蛋白激活劑，與肌球蛋白的催化域結(jié)合，可增加心肌收縮持續(xù)時間、改善心肌功能、并提高泵血能力。Omecamtiv Mecarbil被開發(fā)的適應(yīng)癥主要包括高風險心力衰竭、穩(wěn)定性心力衰竭和缺血性心肌病等。今年5月，該藥物被FDA授予治療心力衰竭的快速通道資格。

目前，Omecamtiv Mecarbil由安進和Cytokinetics合作開發(fā)用于射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）的治療，施維雅則為該研究提供資助和戰(zhàn)略支持。GALACTIC-HF是Omecamtiv Mecarbil大型III期臨床開發(fā)項目中的第一個III期研究，該研究于2016年末開始入組，在全球超35個國家總計納入8256例NYHA II-IV級的心衰患者，旨在評估標準治療基礎(chǔ)上加用Omecamtiv Mecarbil在HFrEF患者中的臨床效果。而安進近期宣布的就是該項研究的頂線結(jié)果。

該研究結(jié)果顯示，與安慰劑+標準護理相比，Omecamtiv Mecarbil+標準護理達到了主要的復合終點，并在減少心血管死亡或心力衰竭事件方面具有統(tǒng)計學意義，不過該藥物在臨床試驗中并未達到延長患者壽命的次要終點。

正常情況下，達到臨床試驗的主要療效終點就被認為是一個勝利；但就現(xiàn)實意義而言，這項關(guān)鍵性研究最重要的終點卻是試驗的次要終點——降低死亡、延長壽命。不止如此，Omecamtiv Mecarbil的兩個競爭者：諾華的Entresto和阿斯利康的Farxiga(達格列凈)均在GALACTIC-HF研究中顯示出更大益處，所以此次的試驗結(jié)果在資本市場中的反響不言而喻。

援引各大分析師的觀點，摩根大通分析師Cory Kasimov在給客戶的一份報告中表示，數(shù)據(jù)“很普通”，讓人失望。相比降低風險，公眾更關(guān)注降低死亡率，而沒有達到次要終點就不免讓人對這款藥物的發(fā)展前景產(chǎn)生質(zhì)疑；瑞穗證券美國分析師Salim Syed在報告中寫到：“從技術(shù)角度看，這種療法確實行得通；但是在我看來，降低心血管死亡率才是omecamtiv mecarbil真正成為基礎(chǔ)性藥物的關(guān)鍵所在。”瑞杰金融集團分析師Dane Leone更是大幅削減了對該藥物的商業(yè)預期，將先前預測的2025年26億美元的銷售額縮減至6.77億美元。

至于該試驗的完整數(shù)據(jù)，安進和Cytokinetics表示，Galactic-HF的完整數(shù)據(jù)將在11月13日舉行的美國心臟協(xié)會會議上介紹公布?！俺窃撛囼灥膩喗M表現(xiàn)出具有顯著治療效果，尤其是具有前瞻性研究意義的亞組數(shù)據(jù)，否則Omecamtiv Mecarbil仍然具有極大的不確定性”，美國投資銀行SVB Leerink的分析師認為。

02除Omecamtiv外的其他3個重要管線資產(chǎn)

不算生物仿制藥，安進重要的研發(fā)管線資產(chǎn)除Omecamtiv外，還有TSLP抑制劑Tezepelumab、Kras G12C癌癥抑制劑Sotorasib以及靶向BCMA的雙特異性抗體AMG-420。

圖表3：安進最具希望的管線（不包括生物仿制藥）

來源：EvaluatePharma，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

Tezepelumab是安進和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP）抑制劑。當前已上市的哮喘生物制劑僅適用于某些類型的哮喘（即亞組患者），如嗜酸性粒細胞哮喘。而Tezepelumab則能特異性地結(jié)合人TSLP（一種上皮細胞因子，它是多種炎癥途徑的上游調(diào)節(jié)子，對氣道炎癥的發(fā)生和持續(xù)進行至關(guān)重要）并阻斷其與受體復合物的相互作用。由于作用于炎癥級聯(lián)反應(yīng)的早期上游，該藥有潛力用于廣泛的重度不受控哮喘患者，不論患者表型或T2生物標志物狀態(tài)如何。因此，如果該藥上市，哮喘的可治療人群范圍將遠大于現(xiàn)有的哮喘生物制劑治療范圍。

目前，Tezepelumab針對哮喘的研究試驗處于臨床3期，據(jù)ClinicalTrials.gov顯示，其用于評估Tezepelumab在患有嚴重失控哮喘的成人和青少年中的療效和安全性試驗NAVIGATOR預計完成時間為12月4日。除了哮喘外，Tezepelumab還有用于治療特應(yīng)性皮炎和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者的2期臨床試驗。就預測銷售額而言（不算生物仿制藥），Tezepelumab可以說是安進未來的銷售額希望，據(jù)EvaluatePharma預測，Tezepelumab在2026年的銷售額將達到10.21億美元。

Sotorasib（AMG 510）是一類新型的小分子，它通過將KRAS鎖定在不活躍的GDP結(jié)合態(tài)，從而特異性地、不可逆地抑制KRAS。而目前還沒有一款直接針對KRAS突變的靶向藥物獲批。

近日，安進也公布了該藥在一項名為CodeBreaK 100臨床研究的II期積極頂線結(jié)果，該研究評估了Sotorasib在126名KRAS G12C突變型晚期非小細胞肺癌患者中的療效，這些患者平均在此前接受兩種抗癌療法（免疫療法和/或化療）后均失敗。結(jié)果顯示，Sotorasib的客觀應(yīng)答率與先前報道的1期臨床（960mg/日劑量組治療晚期NSCLC）數(shù)據(jù)一致，到達主要終點。其他包括應(yīng)答持續(xù)時間在內(nèi)的療效指標也令人鼓舞，在數(shù)據(jù)截止時，有超過一半的應(yīng)答患者仍在接受治療且持續(xù)應(yīng)答。安全性與耐受性與既往研究結(jié)果一致。

圖表4：安進CodeBreaK 100臨床研究的II期積極頂線結(jié)果

來源：NEJM和Esmo，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

該研究結(jié)果是在Omecamtiv Mecarbil的臨床結(jié)果發(fā)布的前兩天公布的，而這份聲明除了說Sotorasib在NSCLC中的II期療效與先前報道的I期數(shù)據(jù)一致外，未透露任何結(jié)果。這可能是安進為了試圖轉(zhuǎn)移大家對即將公布的Omecamtiv重磅結(jié)果的關(guān)注而拋出來的。不過不管怎樣，Sotorasib的結(jié)果都是可喜的，且這項潛在性II期注冊性臨床研究數(shù)據(jù)將在2021年1月舉辦的世界肺癌大會中進行公布。

AMG-420是安進的一款靶向BCMA的雙特異性抗體療法。該藥最初由勃林格殷格翰從Micromet公司授權(quán)獲得，但后者于2012年被安進收購。2016年，安進宣布從勃林格殷格翰手中回購BiTE免疫療法BI836909（AMG-420）的全球開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。AMG420已獲FDA授予的快速審批通道地位，目前正在一項Ⅰb/Ⅱ期臨床研究中評估AMG 420用于多發(fā)性骨髓瘤的療效。

03總結(jié)

Omecamtiv Mecarbil的研發(fā)已經(jīng)歷經(jīng)了十多年的時間，期間也波折不斷，而這次安進/Cytokinetics公布的Omecamtiv關(guān)鍵性試驗的成功卻未能達到市場對于該藥的預期，藥物的發(fā)展前景遭質(zhì)疑使得安進陷入困境。同時，從非生物仿制藥類的在研管線來看，Omecamtiv算是安進未來最有潛力希望的管線之一，而今卻遇挫，這是否意味著安進后續(xù)需要補進其他管線呢？而快速補充管線的方式就是收購有潛力的項目。除了在數(shù)據(jù)發(fā)布時強調(diào)GALACTIC-HF研究的亞組數(shù)據(jù)療效來補救之外，安進是否會有并購新的管線等動作呢？我們拭目以待。

參考資料：

1、Primary omecamtiv win is not enough

2、Esmo 2020 – Kras cools off