自然殺傷T (NKT)細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，在小鼠模型中表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗癌特性，已被開(kāi)發(fā)成一種用于治療癌癥患者的新型免疫療法。其中，來(lái)自貝勒醫(yī)學(xué)院和北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的研究人員通過(guò)基因改造使得人類(lèi)NKT細(xì)胞表達(dá)了可特異性識(shí)別和攻擊神經(jīng)母細(xì)胞瘤（一種兒童癌癥）的GD2特異性CAR（嵌合抗原受體），以及可支持NKT細(xì)胞生存的天然蛋白IL-15。

來(lái)源：Nature Medicine

10月12日，最新發(fā)表在Nature Medicine雜志上的一項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)公布了一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果。GD2 CAR-NKT細(xì)胞安全性良好，可定位到腫瘤部位；3例接受治療的患者中有1例患者獲得客觀緩解，骨轉(zhuǎn)移病灶消退。這些結(jié)果顯示了CAR-NKT細(xì)胞療法對(duì)抗實(shí)體瘤的潛力[1]。

增強(qiáng)NKT細(xì)胞的抗腫瘤能力

CAR修飾最早被用于T細(xì)胞，也就是大家所熟知的CAR-T療法。目前，這類(lèi)療法已被證明能有效對(duì)抗某些類(lèi)型的白血病和淋巴瘤，但治療實(shí)體瘤時(shí)卻遇到了很多挑戰(zhàn)。臨床前研究表明，NKT細(xì)胞為增強(qiáng)CAR定向癌癥免疫療法提供了新的機(jī)會(huì)。

NKT細(xì)胞的發(fā)育（來(lái)源：Nature Reviews Immunology[2]）

NKT細(xì)胞是先天樣T細(xì)胞的一個(gè)亞系，在胸腺中經(jīng)歷了一種獨(dú)特的分化程序，獲得了NK樣特性，包括具有強(qiáng)大的細(xì)胞毒性，可快速分泌細(xì)胞因子，可有效轉(zhuǎn)運(yùn)到組織中。然而，與NK細(xì)胞不同的是，NKT細(xì)胞的靶點(diǎn)識(shí)別受到CD1d限制（NKT細(xì)胞與由CD1d遞呈的糖脂相互作用），類(lèi)似于T細(xì)胞識(shí)別靶點(diǎn)受HLA限制。盡管大多數(shù)腫瘤為CD1d陰性，不能被NKT細(xì)胞直接靶向，但NKT細(xì)胞可響應(yīng)腫瘤來(lái)源的趨化因子，遷移到腫瘤部位，在一些類(lèi)型的腫瘤中，NKT細(xì)胞在原發(fā)性腫瘤中的存在與良好的預(yù)后相關(guān)。在腫瘤內(nèi)，NKT細(xì)胞能夠殺傷腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，這類(lèi)細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。此外，NKT細(xì)胞激活可間接促進(jìn)NK細(xì)胞和T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。

參與該研究的Andras Heczey博士說(shuō)，NKT細(xì)胞在對(duì)抗癌癥方面有很大的潛力，在過(guò)去10年里，他們一直專(zhuān)注于增強(qiáng)這些細(xì)胞的抗腫瘤能力，最終的目標(biāo)是將它們帶到臨床。而為了將NKT細(xì)胞發(fā)展為一種新型免疫療法，Heczey博士及其同事有很多挑戰(zhàn)需要克服。比如，NKT細(xì)胞在血液中所占的比例很低，因此，他們開(kāi)發(fā)出了一種方法，可以將NKT細(xì)胞群培養(yǎng)到臨床所需的規(guī)模和純度。此外，雖然NKT細(xì)胞能夠以多種方式對(duì)抗腫瘤，但這些方式似乎都是間接的，因此，他們給NKT細(xì)胞配了一個(gè)“導(dǎo)航”CAR，使它們能夠直接攻擊腫瘤。最后，他們還給CAR-NKT細(xì)胞配備了IL-15，這是幫助細(xì)胞在對(duì)抗腫瘤時(shí)在患者中生存的額外工具。

“基于先前的臨床證據(jù)，NKT在腫瘤內(nèi)的浸潤(rùn)與良好的臨床結(jié)果相關(guān)，因此，我們決定利用NKTs的這種固有特性，并用一個(gè)額外的彈頭——所謂的CAR——來(lái)武裝它們，以進(jìn)一步增強(qiáng)它們摧毀腫瘤的能力。”參與該研究Gianpietro Dotti 教授解釋道。

經(jīng)過(guò)一系列的創(chuàng)新設(shè)計(jì)和改造，科學(xué)家們成功將CAR-NKT細(xì)胞推進(jìn)到臨床試驗(yàn)階段，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中進(jìn)行測(cè)試 (NCT03294954)。

臨床試驗(yàn)結(jié)果積極

最新發(fā)表的這篇論文公布了來(lái)自參與試驗(yàn)的前3例先前接受過(guò)大量治療的、復(fù)發(fā)/難治轉(zhuǎn)移性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的結(jié)果。研究中使用的CAR-NKT細(xì)胞由患者自身的白細(xì)胞工程改造而來(lái)。

在復(fù)發(fā)或難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中CAR-NKT細(xì)胞的擴(kuò)增和存留表現(xiàn)（來(lái)源：Nature Medicine）

初步的結(jié)果表明，NKT細(xì)胞能夠被擴(kuò)增到臨床級(jí)規(guī)模，且實(shí)現(xiàn)較高的純度，同時(shí)，工程改造表達(dá)CAR和IL-15后，可用于安全地治療晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，CAR-IL15 NKT細(xì)胞能夠在外周血中被檢測(cè)到，它們?cè)谳斪⒑髸?huì)在外周血中擴(kuò)增，轉(zhuǎn)移到骨轉(zhuǎn)移和骨髓，并發(fā)揮抗腫瘤活性。研究中，1例患者獲得客觀緩解，至少50%的轉(zhuǎn)移被清除。

CAR-NKT細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤位置，調(diào)節(jié)腫瘤消退（來(lái)源：Nature Medicine）

“我們的研究表明，利用具有天然抗腫瘤能力的免疫細(xì)胞并通過(guò)設(shè)計(jì)合成受體增強(qiáng)其抗腫瘤能力是可能的，這為應(yīng)用這一策略來(lái)對(duì)抗難以治療的實(shí)體瘤帶來(lái)了可能性?！鳖I(lǐng)導(dǎo)該研究的兒科腫瘤學(xué)教授Leonid Metelitsa博士總結(jié)道。

值得一提的是，該研究中開(kāi)發(fā)的NKT平臺(tái)已授權(quán)給Kuur Therapeutics公司，以推進(jìn)臨床開(kāi)發(fā)。最新公布的令人鼓舞的結(jié)果支持這一NKT平臺(tái)有望提供有前景的替代性實(shí)體瘤治療方案。

參考資料：

[1] Andras Heczey et al. Anti-GD2 CAR-NKT cells in patients with relapsed or refractory neuroblastoma: an interim analysis. Nature Medicine (2020).

[2] Daniel G. Pellicci et al. Thymic development of unconventional T cells: how NKT cells, MAIT cells and γδ T cells emerge. Nature Reviews Immunology (2020).

[3] CAR NKT cells offer a promising novel immunotherapy for solid tumors(來(lái)源：Baylor College of Medicine)