圖片來(lái)源：Nature

關(guān)于II型糖尿病

II型糖尿?。╰ype II diabetes mellitus，T2DM）是指由于遺傳和（或）環(huán)境因素引起胰島素分泌不足和（或）胰島素抵抗（機(jī)體對(duì)胰島素敏感性下降，不能有效利用），導(dǎo)致血糖水平增高的一種慢性病。本病可引起多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等組織器官的功能不全。

流行病學(xué)

傳染性

無(wú)傳染性。

發(fā)病率

我國(guó)2型糖尿病的患病率為10.4%，男性和女性患病率分別為11.1%和9.6%，男性高于女性。

發(fā)病趨勢(shì)

全世界的糖尿病患病率迅速增加，發(fā)展中國(guó)家尤為明顯，糖尿病已經(jīng)成為臨床上最重要的內(nèi)分泌代謝病，也是聯(lián)合國(guó)倡議全球最重要的慢性非傳染性疾病之一。近年流行病學(xué)的變化趨勢(shì)為兒童和青少年2型糖尿病增加，成人2型糖尿病年輕化。

好發(fā)人群

40歲以上的中老年人、一級(jí)家屬有糖尿病患病史、肥胖和超重人群。

好發(fā)地區(qū)

經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的糖尿病患病率明顯高于不發(fā)達(dá)地區(qū)，城市高于農(nóng)村。

II型糖尿病病因

II型糖尿病病因尚不明確，總體來(lái)說(shuō)，是由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的。其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，主要有胰島β細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗，胰島α細(xì)胞功能異常和腸促胰素分泌缺陷也起到重要作用。

1、基本病因

1.1 遺傳因素：參與2型糖尿病發(fā)病的基因很多，這些基因作用大小不同，分別或共同影響糖代謝過(guò)程中的某個(gè)環(huán)節(jié)，進(jìn)而影響血糖。但是，這些基因只是增加易感性，即在相同外界環(huán)境下增加了患病風(fēng)險(xiǎn)，并不一定會(huì)導(dǎo)致患病。

1.2 環(huán)境因素：肥胖、高熱量飲食、體力活動(dòng)不足和年齡增長(zhǎng)是2型糖尿病的主要環(huán)境因素，高血壓、血脂異?；颊叩?型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)增加。在這些環(huán)境因素中，肥胖居于中心地位，因?yàn)樗仁窃S多環(huán)境因素的結(jié)果，又可能是多環(huán)境因素的原因。

2、發(fā)病機(jī)制

2.1 胰島素抵抗：胰島素降低血糖的主要機(jī)制包括抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生、刺激內(nèi)臟組織（如肝臟）對(duì)葡萄糖的攝取以及促進(jìn)外周組織（骨骼肌、脂肪）對(duì)葡萄糖的利用。胰島素抵抗指胰島素作用的靶器官（主要是肝臟、肌肉和脂肪組織）對(duì)胰島素作用的敏感性降低，也就是說(shuō)胰島素水平可能充足，但是不能有效作用于靶器官。

2.2 β細(xì)胞功能缺陷：β細(xì)胞功能發(fā)生缺陷，使得胰島素的產(chǎn)生不足以彌補(bǔ)胰島素抵抗的影響，是導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)病的最后環(huán)節(jié)。在2型糖尿病進(jìn)展中，β細(xì)胞功能呈進(jìn)行性減退。造成β細(xì)胞功能缺陷可能涉及多因素，且可能主要是由基因決定的。

2.3 胰島α細(xì)胞功能異常：胰島中α細(xì)胞分泌胰高血糖素，可以升高血糖，在保持血糖穩(wěn)態(tài)中起著重要的作用。2型糖尿病患者由于胰島β細(xì)胞數(shù)量明顯減少，同時(shí)α細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性下降，從而導(dǎo)致胰高血糖素分泌增多，肝糖輸出增加。

2.4 腸促胰素分泌缺陷：腸促胰素GLP-1由腸道分泌，主要生物作用有刺激β細(xì)胞合成和分泌胰島素、抑制胰高血糖素分泌。其他生物學(xué)效應(yīng)包括延緩胃內(nèi)容物排空、抑制食欲及攝食、促進(jìn)β細(xì)胞增多。T2DM病人進(jìn)食后GLP-1低于正常人，使得胰島素分泌不足，導(dǎo)致血糖升高。

幾種調(diào)節(jié)氨基酸（芳香族、支鏈氨基酸和組氨酸降解中間體）、短鏈脂肪酸（SCFA）和膽汁酸（BAs）生產(chǎn)或運(yùn)輸?shù)募?xì)菌代謝途徑已被證實(shí)參與細(xì)菌調(diào)控的宿主代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)。因此，腸道微生物組和微生物中的BA信號(hào)通路已成為治療T2D具有潛力的靶標(biāo)。

圖注：受試者報(bào)名流程圖

該研究是在通過(guò)改變腸道菌群，如口服益生菌或黃連素（berberine，BBR，一種抑菌劑）來(lái)改善患者的代謝穩(wěn)態(tài)。研究人員針對(duì)來(lái)自國(guó)內(nèi)20個(gè)中心的新確診T2D患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)性雙盲試驗(yàn)。研究人員共招募了494名符合條件的參與者，并將這些參與者隨機(jī)分配四組（1：1：1：1）分別進(jìn)行十二周的周期治療，四組內(nèi)容分別為：口服BBR；益生菌和BBR；益生菌；安慰劑。

為了確定哪些受BBR影響的共生菌可能介導(dǎo)其對(duì)微生物BA代謝的抑制作用，我們進(jìn)一步研究了關(guān)鍵BBR反應(yīng)物種的治療后RAs與臨床結(jié)果和血漿BA水平變化的相關(guān)性。我們發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)次要BA相關(guān)物種也與HbA1c和其他臨床結(jié)果相關(guān)，主要包括LDL-C、TC和TG（P<0.05）。HbA1c相關(guān)類(lèi)群以經(jīng)BBR處理后消失的類(lèi)群為主。有趣的是，這些分類(lèi)群中絕大多數(shù)都不是BA的轉(zhuǎn)換子，這表明在這些物種中存在未知的BA代謝潛力。

圖注：BBR抑制布氏瘤胃球菌對(duì)DCA的轉(zhuǎn)化作用

我們對(duì)一株R.brombii AF25-7進(jìn)行了體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，以測(cè)試該菌株是否能轉(zhuǎn)化初級(jí)BAs。驚訝的是，AF25-7菌株不僅在體外表現(xiàn)出了顯著的DCA轉(zhuǎn)化能力（P?<?0.001），而且在體外對(duì)濃度低至25?g/ml的BBR表現(xiàn)出顯著的生長(zhǎng)抑制作用。因此，R.bromii可能是腸道微生物組中BBR的靶標(biāo)，以減少次生BA的微生物產(chǎn)生，這與BBR實(shí)現(xiàn)的有效血糖控制有關(guān)。

益生菌改善了接受BBR治療的老年患者的血糖控制

分層前年齡（<50歲和≥50歲）組的亞組分析表明，具有可比基線值的益生菌對(duì)50歲以上的參與者BBR的降糖作用略有改善，但顯著改善了HOMA-IR。益生菌補(bǔ)充劑對(duì)54歲以上（該人群中的中位年齡）的參與者也有類(lèi)似的益處。老年受試者治療后含益生菌種類(lèi)顯著高于年輕受試者，且老年受試者治療后crispatus乳桿菌和唾液乳桿菌的RAs僅顯著高于基線。然而，在老年人中，Prob?+?BBR和BBR之間的brombii和DCAs的差異與總?cè)丝谥械南嗨?，表明R.bromii/DCAs可能不是老年人補(bǔ)充益生菌額外益處的原因。

圖注：BBR改變了微生物BA的代謝

糖化血紅蛋白的變化為該試驗(yàn)的主要結(jié)果，研究人員發(fā)現(xiàn)，口服益生菌和BBR組和僅使用BBR組的降糖效果顯著高于使用安慰劑和僅使用益生菌的組別。而B(niǎo)BR的治療會(huì)引起更多的胃腸道副作用。進(jìn)一步的微生物環(huán)境基因組學(xué)和代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，BBR的降血糖作用是通過(guò)抑制布氏瘤胃球菌（R. bromii）對(duì)DCA的生物轉(zhuǎn)化作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

綜上，該研究結(jié)果揭示了BBR對(duì)II型糖尿病的抗糖尿病作用中的微生物相關(guān)機(jī)制。

作者 | 小辛巴

參考文獻(xiàn)

[1]. Amrej Singh Yadav;Divya Dornala;Debasish Swain;Aishwarya Prabha;Gananadhamu Samanthula.Application of online liquid chromatography/quadrupole time‐of‐flight electrospray ionization tandem mass spectrometry for structural characterization of linagliptin degradation products and related impurities.[J].Rapid Communications in Mass Spectrometry.2020

[2].Xinglian Mai;Fuyang Zhou;Peibin Lin;Shuyun Lin;Jun Gao;Yuhua Ma;Rongrong Fan;Weijen Ting;Chihyang Huang;Dazhong Yin;Zhanfang Kang.Metformin scavenges formaldehyde and attenuates formaldehyde‐induced bovine serum albumin crosslinking and cellular DNA damage.[J].Environmental Toxicology.2020

[3].Yue Zhou;Liyan Shen;Bingzi Dong;Chuanfeng Liu;Wenshan Lv;Jingwei Chi;Kui Che;Yanyan Gao;Yunyang Wang;Yangang Wang.Elevated circulating luteinizing hormone levels are associated with diabetic macroalbuminuria in Chinese men and postmenopausal women: A cross‐sectional study.[J].Journal of Diabetes.2020

[4].Min Cao;Zachary Bloomgarden.New insights into the older hypoglycemic agents in type 2 diabetes therapy.[J].Journal of Diabetes.2020

[5].Prawez Alam;Muzaffar Iqbal;Ahmed I. Foudah;Mohammad H. Alqarni;Faiyaz Shakeel.Quantitative determination of canagliflozin in human plasma samples using a validated HPTLC method and its application to a pharmacokinetic study in rats.[J].Biomedical Chromatography.2020

[6].Wei‐Bin Yang;Hai‐Lin Wang;Jian‐Ting Mao;Zhen Chen;Jin‐Wei Xu;Lian‐Hong Wang;Min Xu;Xin Zhang.The correlation between CT features and insulin resistance levels in patients with T2DM complicated with primary pulmonary tuberculosis.[J].Journal of Cellular Physiology.2020

[7].Rochan Agha-Jaffar;Nick S. Oliver;Melina Kostoula;Ian F. Godsland;Christina Yu;Jayne Terry;Desmond Johnston;David Gable;Stephen Robinson.Hyperglycemia recognised in early pregnancy is phenotypically type 2 diabetes mellitus not gestational diabetes mellitus: a case control study.[J].The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine.2020

[8].Ching-Lun Chien;Yen-Chou Chen;Daniel C. Malone;Yueh-Lung Peng;Yu Ko.Cost-utility analysis of second-line anti-diabetic therapy in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin.[J].Current Medical Research and Opinion.2020

[9].Dominik Lautsch;Kristy Iglay;Lingfeng Yang;Neha Bansal;Riddhi Markan;Niranjan Kathe;Swapnil Rajpathak.Level of glycemic control among US type 2 diabetes mellitus patients on dual therapy of metformin and sodium–glucose cotransporter 2 inhibitor: a retrospective database study.[J].Current Medical Research and Opinion.2020

[10].Xunyu Wei;Bing Yang;Guangjing Chen;Di Wang;Yue Shi;Qiaoli Chen;Jianquan Kan.Angptl7 promotes insulin resistance and type 2 diabetes mellitus by multiple mechanisms including SOCS3‐mediated IRS1 degradation.[J].The FASEB Journal.2020