過繼性T細(xì)胞療法的出現(xiàn)開創(chuàng)了精準(zhǔn)腫瘤免疫學(xué)的新紀(jì)元，隨之一些技術(shù)也被開發(fā)用以提高這些療法的效力，其中增加工程化T細(xì)胞持久性可以顯著增強體內(nèi)持續(xù)的功能性免疫應(yīng)答。因此，迫切需要闡明建立T細(xì)胞記憶和功能基礎(chǔ)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄效應(yīng)物。

近期，德國維爾茨堡大學(xué)研究人員Marco Ataide等人通過證明轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子堿性亮氨酸拉鏈蛋白BATF3的作用，闡明了CD8+T細(xì)胞存活和記憶的分子調(diào)控中的一個重要步驟。BATF3作為一種T細(xì)胞內(nèi)在因子介導(dǎo)了有效記憶應(yīng)答，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于改善針對腫瘤疾病的免疫療法。相關(guān)結(jié)果于9月28日發(fā)表于Nature Immunology雜志上。

圖片來源：Nature Immunology

這項研究得到了紐約州立大學(xué)石溪分校 Zhijuan Qiu等人近期一項補充研究的支持。談到BATF3，一般會將其與經(jīng)典1型樹突狀細(xì)胞（cDC1）的發(fā)育聯(lián)系起來。而Ataide和Qiu等人使用一系列體內(nèi)模型揭示了BATF3在促進(jìn)CD8+T細(xì)胞存活和向記憶群體轉(zhuǎn)化方面的顯著細(xì)胞內(nèi)在作用。

圖片來源：The Journal of Immunology

T細(xì)胞和經(jīng)典樹突狀細(xì)胞之間的相互作用是哺乳動物免疫系統(tǒng)的一個特征。在這種相互作用的經(jīng)典模型中，經(jīng)典樹突狀細(xì)胞將病原體的抗原呈遞給CD8+T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞識別抗原并進(jìn)行快速克隆擴增。這種擴大的效應(yīng)T細(xì)胞群可以識別并殺死宿主內(nèi)的受感染細(xì)胞。

隨著病原體的成功清除，大多數(shù)新近擴增的T細(xì)胞在促凋亡因子BIM（Bcl2l11）介導(dǎo)下發(fā)生凋亡。然而，這些T細(xì)胞的一個亞集會在最初的病原體清除后仍作為記憶性T細(xì)胞存在。如果宿主再次受到感染，這些記憶細(xì)胞可以迅速攻擊同一種病原體。

盡管幾十年的研究已經(jīng)繪制出各種決定記憶形成和持久性基礎(chǔ)的細(xì)胞表面標(biāo)記物和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，但這些因子的完整圖譜尚未確定。

鑒于BATF3除了在經(jīng)典樹突狀細(xì)胞中表達(dá)外，還在淋巴細(xì)胞中表達(dá)，Ataide 和Qiu等人假設(shè)這個因子可能在T細(xì)胞中具有內(nèi)在功能。由于BATF家族中的單個因子已被證明在多種免疫細(xì)胞中具有不同作用，包括促進(jìn)濾泡輔助性T（TFH）細(xì)胞的發(fā)育和B細(xì)胞的類開關(guān)重組，因此BATF3的潛在多效性作用似乎是合理的。

為了評估這種可能性，兩項研究都利用了BATF3缺陷小鼠（這些小鼠被廣泛用于建立cDC1功能模型）。Ataide等人的研究顯示，在野生型和Batf3基因敲除小鼠的一系列初次和繼發(fā)感染中，這些小鼠的CD8+T細(xì)胞具有正常的表型功能，包括持續(xù)產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞因子的能力。然而，在繼發(fā)感染6天后，Batf3基因敲除小鼠抗原特異性CD8+T細(xì)胞的豐度大大降低，驗證實驗得到的結(jié)果與之一致。這表明Batf3的一種T細(xì)胞固有功能似乎對CD8+T細(xì)胞記憶發(fā)育或再次應(yīng)答能力至關(guān)重要。

值得關(guān)注的是，Ataide等人和Qiu等人的研究都觀察到BATF3缺陷T細(xì)胞群體在初次感染后通過增強的細(xì)胞凋亡而嚴(yán)重萎縮，最終導(dǎo)致記憶應(yīng)答下降（下圖）。

BATF3在經(jīng)典樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞中的多效性功能。（圖片來源：Nature Immunology）

在確定了Batf3敲除的CD8+T細(xì)胞不能產(chǎn)生適當(dāng)?shù)挠洃洃?yīng)答之后，Ataide等人進(jìn)一步討論了這種表型是基于收縮期CD8+T細(xì)胞向記憶群體過渡時受損，還是由于再次應(yīng)答中的特定缺陷，亦或是兩者兼而有之。

通過一系列實驗，他們發(fā)現(xiàn)所有記憶CD8+T細(xì)胞亞群，包括中央記憶（TCM）、效應(yīng)器記憶（TEM）和外周記憶T（TPM）細(xì)胞都受到BATF3缺失的影響，這些細(xì)胞在Batf3基因敲除小鼠中被耗盡。此外，他們還觀察到BATF3缺陷型T細(xì)胞中記憶應(yīng)答的細(xì)胞效能降低。因此，Batf3對記憶CD8+T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和質(zhì)量都至關(guān)重要。

最后，基因集富集分析、mRNA敲除和過表達(dá)實驗確定調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞收縮的促凋亡因子BIM（Bcl2l11）是BATF3缺陷T細(xì)胞記憶應(yīng)答受損的下游介質(zhì)。再綜合缺乏BATF3的T細(xì)胞表現(xiàn)出正常的擴增和分化，但凋亡加劇，記憶反應(yīng)減弱。反之，CD8+T細(xì)胞中BATF3過表達(dá)促進(jìn)了它們的存活和記憶過渡，這些結(jié)果確立了BATF3是CD8+T細(xì)胞記憶的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。

BATF3功能的示意圖。上圖顯示敲除Batf3的結(jié)果，下圖顯示了BATF3過表達(dá)情況下的結(jié)果以及由此產(chǎn)生的治療適用性。（圖片來源：Marco Ataide）

總之，Ataide等人的研究通過調(diào)整促凋亡因子BIM確定了BATF3在調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞記憶中的生理作用。他們進(jìn)一步證明可以利用BATF3的這種功能來提高體內(nèi)T細(xì)胞的存活率和壽命。鑒于BATF3在鼠和人CD8+T細(xì)胞中均具有促進(jìn)CD8+T細(xì)胞記憶的功能，該因子可能是開發(fā)優(yōu)化的抗癌過繼性T細(xì)胞療法（如CAR-T療法）高度合適的候選靶點。

目前，CAR-T細(xì)胞已成功用于治療諸如B細(xì)胞淋巴瘤等疾病。Kastenmueller和他的團(tuán)隊與維爾茨堡大學(xué)醫(yī)院Medical Clinic II的Michael Hudecek教授現(xiàn)在正計劃修飾CAR-T細(xì)胞以提高其療效，從而提高患者的生存率。

參考資料：

1#Caleb A. Lareau et al. An old BATF’s new T-ricks.Nature Immunology(2020)

2#Marco A. Ataide et al. BATF3 programsCD8+Tcell memory.Nature Immunology(2020)

3#Zhijuan Qiu et al. Cutting Edge:Batf3Expression by CD8 T Cells Critically Regulates the Development of Memory Populations.The Journal of Immunology(2020)

4#Memory training for the immune system (來源：Medical press)