這兩年免疫治療突飛猛進(jìn)，免疫治療療效數(shù)據(jù)亮眼，但是價(jià)格卻對(duì)普通家庭太不友好，畢竟這個(gè)藥不便宜，一年花費(fèi)約數(shù)十萬(wàn)元。因此用藥時(shí)長(zhǎng)成為越來(lái)越多的患者關(guān)心的問(wèn)題。關(guān)于PD-1何時(shí)停藥，目前仍處在探索階段，因此還沒(méi)有確切的停藥指標(biāo)。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，科學(xué)家們進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，并于近日發(fā)表在權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《JCO》雜志上。這是截至目前全球范圍內(nèi)第一個(gè)嘗試探索PD-1抗體用于晚期實(shí)體瘤最佳用藥時(shí)長(zhǎng)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)患者和醫(yī)生來(lái)說(shuō)，都有著重要意義。下面，我們具體來(lái)看一下這個(gè)臨床試驗(yàn)。

CheckMate153是一項(xiàng)IIIb/IV期多中心隨機(jī)對(duì)照研究，入組患者既往接受過(guò)至少一線系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC（不考慮PD-L1表達(dá)水平），局部晚期患者接受輔助、新輔助化療或放化療后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展的同樣可入組該研究。初期的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是入組患者在1年納武利尤單抗處理后隨機(jī)分為兩組，繼續(xù)接受為期一年的納武利尤單抗治療，或是持續(xù)接受納武利尤治療直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或其他問(wèn)題（藥物副反應(yīng)或患者主觀不愿再接受治療）。2014年，在首例1年納武利尤單抗預(yù)先處理完成之前，研究人員對(duì)試驗(yàn)方案作出了調(diào)整。在1年納武利尤單抗處理完成后，患者分別繼續(xù)納武利尤單抗治療，或停用納武利尤直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展再次使用納武利尤單抗。該研究主要研究終點(diǎn)為3度及以上毒副反應(yīng)發(fā)生率，次要研究終點(diǎn)為嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率和臨床轉(zhuǎn)歸，探索性研究終點(diǎn)包括安全性，總生存（OS）及患者報(bào)告臨床結(jié)局（PROs）。在2014年的試驗(yàn)設(shè)計(jì)調(diào)整之后，研究增加了對(duì)隨機(jī)分組后終點(diǎn)的探索。從隨機(jī)分配的時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始，在那些完成1年納武利尤單抗處理后繼續(xù)接受治療的患者中，對(duì)安全性和耐受性、無(wú)進(jìn)展生存(PFS)、OS和客觀反應(yīng)率進(jìn)行了評(píng)估。

從2014年4月至2018年9月，共計(jì)1428例患者入組，252例患者接受1年Nivolumab治療后隨機(jī)分為兩組：繼續(xù)Nivolumab治療組(A組)以及觀察組(B組)，兩組分別入組127例和125例患者，并組成ITT分析人群。

在兩組中，分別有38例和40例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，因研究者認(rèn)為患者可繼續(xù)從Nivolumab治療中獲益，從而繼續(xù)接受Nivolumab治療。兩組分別有89例和85例患者，隨機(jī)化時(shí)未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，組成PFS分析人群。

在ITT人群中，分別有51.2%和48.8%的患者進(jìn)行PD-L1的檢測(cè)，在PFS人群中，兩組分別有56.2%和58.8%的患者接受PD-L1的檢測(cè)。兩組的ITT人群及PFS人群的基線特點(diǎn)均衡可比。

數(shù)據(jù)鎖庫(kù)時(shí)，ITT人群的最低隨訪時(shí)間為13.5個(gè)月，A組有22.8%的患者繼續(xù)接受治療，B組有17.6%的患者存活；在PFS人群中，A組有25.8%的患者繼續(xù)接受治療，B組20%的患者仍然存活。

用藥1年后繼續(xù)免疫治療：PFS獲益

在PFS人群中，A組和B組的中位PFS分別為24.7個(gè)月和9.4個(gè)月（HR=0.56），1年的PFS率分別為64.6%和44%，2年P(guān)FS率分別為51.9%和30.7% 。

亞組分析顯示，最佳療效評(píng)估為CR或PR的患者，繼續(xù)接受Nivolumab相較停止治療組有更好的PFS，兩組分別為31個(gè)月和10.6個(gè)月（HR=0.46）；與此形成對(duì)比的是，最佳療效評(píng)估為SD的患者，繼續(xù)接受Nivolumab治療和停止Nivolumab治療的中位PFS無(wú)差異，兩組分別為11.8個(gè)月和9.4個(gè)月（HR=1.01）。

用藥1年后繼續(xù)免疫治療：OS獲益

在ITT人群中，繼續(xù)Nivolumab治療和停止治療組的中位OS分別為未達(dá)到和28.8個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.62），1年OS率為82.9%和81.7%，2年OS率分別為70.4%和56.8%。

在PFS人群中得到相似的數(shù)據(jù)，A組和B組繼續(xù)Nivolumab治療和停止治療組的OS分別為未達(dá)到和32.5個(gè)月，1年OS率分別為86.1%和82%，兩年OS率分別為73.4%和60.9%。

在PFS人群中，療效評(píng)估為CR和PR的患者，繼續(xù)接受Nivolumab治療具有更好的OS獲益，兩組的中位OS分別為未達(dá)到和33.5個(gè)月（HR=0.50），而最佳療效評(píng)估為SD的患者，繼續(xù)接受Nivolumab治療并未給患者帶來(lái)OS的獲益，兩組OS分別為32.2個(gè)月和26.6個(gè)月（HR=0.88）。

用藥1年后停止免疫治療

停止治療的患者，55.3%的患者疾病出現(xiàn)進(jìn)展，其中83%的患者重新接受Nivolumab治療，數(shù)據(jù)鎖庫(kù)時(shí)，10.2%的患者繼續(xù)接受治療，35.9%的患者仍然存活。

結(jié)論：

1. 對(duì)于那些PD-1抗體治療后腫瘤明顯縮小且療效維持超過(guò)1年的病人，建議繼續(xù)用藥，直到疾病進(jìn)展；

2. 對(duì)于那些PD-1抗體治療后腫瘤穩(wěn)定的患者，其實(shí)用藥滿1年也差不多了；

而PD-1抗體治療1年內(nèi)就進(jìn)展的患者，進(jìn)展以后似乎沒(méi)有必要繼續(xù)用藥。

最后，關(guān)于PD-1停藥問(wèn)題，我們期待會(huì)有越來(lái)越多的研究供參考。

參考來(lái)源：

1.Continuous Versus1-Year Fixed-Duration Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-CellLung Cancer: CheckMate 153.DOIhttps://doi.org/10.1200/JCO.20.00131.

2.http://www.onclive.com/publications/Oncology-live/2016/vol-17-no-15/testing-the-immune-memory-how-much-antipd1pdl1-therapy-is-enough?p=4.

3.David M. Waterhouse ,et al. Continuous Versus 1-Year Fixed-Duration Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 153.Journal of Clinical Oncology. Published online September 10, 2020.DOI: 10.1200/JCO.20.00131.