在過去20年的大部分時間里，針對腫瘤中基因異常的療法，不論是在制藥公司和醫(yī)院，還在是資本市場都大行其道，繁榮異常。

2017年8月，諾華公司(Novartis)靶向CD19的細胞基因療法Kymriah被美國FDA批準治療B細胞前體急性淋巴性白血病，成為首個利用患者自身免疫細胞制造的個性化CAR-T療法。緊隨其后，Kite Pharma的Yescarta于2017年10月被FDA批準治療復(fù)發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤，促成吉利德(Gilead)斥資120億美元收購了該公司。這兩款療法的批準及相關(guān)交易激發(fā)了對無數(shù)從事細胞基因療法(cell and gene therapy, CGT)的初創(chuàng)企業(yè)的投資熱情。

圖表1. Kymriah和Yescarta作用機制示意

來源：pharmaceutical-technology.com，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

表面看來，制藥公司和研發(fā)機構(gòu)似乎已經(jīng)把尋找新的靶向抗癌藥物的工作放在了一邊。但是事實并非如此，大大小小的制藥公司仍在繼續(xù)尋找癌癥的分子驅(qū)動因素，并開發(fā)相應(yīng)藥物來阻止這些因素。

總體來說，3種類型的藥物主導(dǎo)了靶向癌癥藥物管線。首先是阻斷酪氨酸激酶(tyrosinekinase)這種致癌激酶的藥物，即酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。它們在21世紀之初形成了腫瘤藥物開發(fā)的支柱，并在今天繼續(xù)推動著人們的研發(fā)興趣。通常情況下，最初對TKI有響應(yīng)的癌細胞會進化以規(guī)避它們，這一問題激發(fā)了一種全新的靶向藥物設(shè)計來對抗耐藥性。最后，提高免疫系統(tǒng)識別和對抗癌癥能力的藥物，即腫瘤免疫療法，正在迅速增加。

對于腫瘤靶向療法的狂熱研究不僅照亮了癌癥患者改善生命質(zhì)量的前景，而且同時為資本市場創(chuàng)造了機會，使得資本可以通過踏足一波又一波的靶向腫瘤治療研發(fā)和商業(yè)化浪潮，不斷獲得增長。

對于癌癥新靶標的尋覓

制藥公司日漸豐富的管線，加上過去幾年來大量高值交易，顯示出制藥界和投資界對靶向抗癌藥物的持續(xù)濃厚興趣。根據(jù)英國咨詢公司Informa的數(shù)據(jù)，在2018年至2020年期間，在研腫瘤免疫療法數(shù)量增長了16%，達到2731種，而同期非免疫靶標的抗癌療法管線增長了3%，達到2450種。在制藥公司管線覆蓋的前25種疾病中，有16種是不同類型的癌癥，其中乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌領(lǐng)先。

那么是什么推動了癌癥靶向療法的迅猛發(fā)展呢？

第一，生物標志物(biomarker)檢測越來越容易且可得。帶來此種改變的公司之一是羅氏控股公司FoundationMedicine，其FoundationOne CDx于2017年11月成為美國FDA批準的首項基于NGS的泛瘤種伴隨診斷服務(wù)產(chǎn)品，它可以檢測出324種致癌基因和可被藥物靶向的重排基因。今年5月，F(xiàn)oundationOne CDx被批準作為諾華的口服小分子MET抑制劑Tabrecta(capmatinib，卡瑪替尼)的伴隨診斷。Tabrecta用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MET外顯子14跳躍突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者。

圖表2. FDA批準的21種藥物使用FoundationOneCDx作為伴隨診斷

來源：Foundation Medicine官網(wǎng)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

生物標志物檢測的進步有助于藥監(jiān)機構(gòu)簡化其審查靶向癌癥藥物的方法。2018年，美國FDA發(fā)布了兩份關(guān)于開發(fā)和驗證下一代基因測序的指導(dǎo)文件。FDA局長Scott Gottlieb博士聲明，這些指南是為了給開發(fā)者提供支持新技術(shù)的新工具。此外，根據(jù)塔夫茨藥物開發(fā)中心(Tufts Center for Drug Development)的一份報告，在截至2018年的十年間，F(xiàn)DA批準抗癌藥物的時間比其他治療領(lǐng)域縮短了48%。這是因為FDA實行了新的“優(yōu)先審查”資格和其他旨在加快新藥評估的程序，而這些政策尤其使抗癌藥物制造商受益。據(jù)專注于醫(yī)療保健領(lǐng)域的專業(yè)投行SVB Leerink(硅谷銀行SVB的四大業(yè)務(wù)板塊之一)的數(shù)據(jù)顯示，在過去十年中，77%的用于治療癌癥的激酶抑制劑被納入了優(yōu)先審評。

FDA也已經(jīng)表示出對超越傳統(tǒng)癌癥治療方式的新方法的支持，即不再基于癌癥在體內(nèi)的發(fā)生位置。2017年，F(xiàn)DA批準默克公司(Merck& Co)的抗PD-1藥物Keytruda，用于治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)的腫瘤，無論其在體內(nèi)的位置如何。當復(fù)制過程中出現(xiàn)錯誤時，MSI-H癌細胞無法正確修復(fù)其DNA。這種缺陷最常見于結(jié)腸癌、胃癌和子宮內(nèi)膜癌，但也可能出現(xiàn)在數(shù)十種其他類型的癌癥中，因此FDA的批準為默克的免疫腫瘤學重磅藥物被廣泛用于MSI-H腫瘤打開了大門。

圖表3. 在12019例不同類型腫瘤中dMMR/MSI-H的分布

來源：Science，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

靶向藥物的相關(guān)交易火熱

靶向藥物研發(fā)熱潮帶來了眾多具有極大商業(yè)潛力的研發(fā)資產(chǎn)，圍繞這些高值資產(chǎn)的合作交易也風起云涌。過去幾年中，一些最大的制藥行業(yè)交易都集中在靶向腫瘤療法上，而激酶抑制劑也在那些產(chǎn)生最高收購報價的藥物之列。自2010年來的70例聚焦腫瘤的并購中，有20例包含了激酶抑制劑。據(jù)投行SVB Leerink數(shù)據(jù)，這些交易的總價為970億美元。

2019年，有兩筆圍繞激酶的大型收購?fù)瓿?，價值近200億美元。禮來公司(Eli Lilly)以80億美元收購Loxo Oncology，為腫瘤學的交易大年定下了重要基調(diào)。這項交易使禮來獲得Vitrakvi(larotrectinib，拉洛替尼)，它是首個被批準用于治療任何帶有NTRK(神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶)基因融合的腫瘤的TRK(原肌球蛋白受體激酶)抑制劑，而不論其在體內(nèi)的位置如何。拉洛替尼以TRK基因為靶點，這些基因以與其他基因融合的方式來加速腫瘤生長。在支持批準的臨床試驗中，拉洛替尼對各種癌癥的有效率為75%，包括甲狀腺癌、軟組織肉瘤和嬰兒纖維肉瘤。

圖表4. 拉洛替尼臨床試驗中不同瘤種患者的腫瘤尺寸最大變化

來源：NEJM，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

今年5月，禮來對Loxo Oncology的收購再獲回報，美國FDA批準第一款RET抑制劑Retevmo(selpercatinib)，用于治療RET基因突變或融合的肺癌或甲狀腺癌。在未接受任何治療的非小細胞肺癌(NSCLC)患者中，該藥的有效率為84%。在甲狀腺癌中，Retevmo在84%為治療的RET融合患者中產(chǎn)生了應(yīng)答。

2019年6月，輝瑞公司(Pfizer)以114億美元收購Array BioPharma公司，主要目的是為了獲得MEK抑制劑Mektovi和BRAF抑制劑Braftovi。這兩種藥物已經(jīng)被批準用于治療黑色素瘤，此外還有30+項研究正在對多種實體瘤進行測試。這可能推高了輝瑞的每股收購報價，較ArrayBioPharma宣布收購前的收盤價溢價62%。

免疫腫瘤學是交易的另一推手

在腫瘤靶向療法相關(guān)交易中，除了激酶抑制劑，免疫腫瘤學(immuno-oncology)研發(fā)資產(chǎn)同樣炙手可熱。為了收購IL-2靶向?qū)嶒炈幬颰HOR-707的開發(fā)公司Synthorx，賽諾菲(Sanofi)不得不報出高于其他三個競購者的價格，最終在2019年12月以25億美元、高達172%的溢價達成交易。

圖表5. THOR-707的作用機制、活性及安全性

來源：SY Investing，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

THOR-707的吸引之處在哪里？在靶向IL-2(白介素2)的過程中，該藥物增加了效應(yīng)T細胞和自然殺傷細胞的數(shù)量，這兩種細胞都是免疫系統(tǒng)識別和對抗癌癥的關(guān)鍵。賽諾菲的研發(fā)主管John Reed預(yù)測，THOR-707將成為下一代免疫腫瘤學聯(lián)合療法的基礎(chǔ)，盡管Synthorx尚未產(chǎn)生臨床試驗數(shù)據(jù)來支持這一預(yù)測。

結(jié) 語

制藥界和投資界對于癌癥靶向療法的關(guān)注，導(dǎo)致了癌癥藥物批準的激增。根據(jù)塔夫茨藥物開發(fā)中心的統(tǒng)計，自2010年以來，癌癥藥物已經(jīng)美國FDA所有的新藥批準中占比27%，而在1980年代，這一數(shù)據(jù)僅為微不足道的4%。

盡管癌癥靶向療法數(shù)量激增，但是借助在某些方面的優(yōu)勢或不可替代性，其中一部分仍能開出高價。例如，首個NTRK抑制劑拉洛替尼上市時的價格接近每年40萬美元。隨著靶向藥物制造商逐步通過醫(yī)保提高覆蓋范圍，他們正在收割市場，取得回報。