多藥耐藥性（MDR）---腫瘤對(duì)多種藥物產(chǎn)生耐藥性的過(guò)程---是癌癥化療失敗的主要原因。腫瘤細(xì)胞通常通過(guò)促進(jìn)它們自身產(chǎn)生將藥物泵出細(xì)胞的蛋白來(lái)獲得多藥耐藥性，從而使得化療無(wú)效。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自中國(guó)鄭州大學(xué)的研究人員開(kāi)發(fā)出可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放出大量的鈣離子、抑制藥物泵和逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性的納米顆粒。

相關(guān)研究結(jié)果于2020年10月16日在線發(fā)表在Nano Letters期刊上，論文標(biāo)題為“Nanoenabled Intracellular Calcium Bursting for Safe and Efficient Reversal of Drug Resistance in Tumor Cells”。論文通訊作者為鄭州大學(xué)的Kaixiang Zhang、Zhenzhong Zhang和Jinjin Shi。

圖片來(lái)自Nano Letters, 2020, doi:10.1021/acs.nanolett.0c03042。

一種名為P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）的泵蛋白常常在多藥耐藥性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。P-糖蛋白位于細(xì)胞膜中，它利用三磷酸腺苷（ATP）提供的能量將藥物泵出腫瘤細(xì)胞?？茖W(xué)家們已經(jīng)嘗試用各種方法阻斷P-糖蛋白，如使用小分子抑制劑或剔除ATP。然而，迄今為止使用的策略可能會(huì)引起副作用，或者這些策略中使用的藥物在體內(nèi)不穩(wěn)定。有些治療藥物可能難以制備。在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員想用不同的方法阻斷P-糖蛋白。之前的研究已表明，讓腫瘤細(xì)胞負(fù)載過(guò)量鈣離子，既可以減少P-糖蛋白的產(chǎn)生，又可以降低ATP的水平。但是，他們需要找到一種方法，將大量的鈣離子與化療藥物一起，遞送到癌細(xì)胞中。

這些研究人員制造出“鈣離子納米生產(chǎn)者（calcium ion nanogenerator, TCaNG）”，具體過(guò)程為：讓磷酸鈣納米顆粒裝載化療藥物阿霉素（doxorubicin），然后在這些納米顆粒上包被允許TCaNG靶向進(jìn)入癌細(xì)胞的分子。一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，TCaNG就會(huì)進(jìn)入一個(gè)酸性區(qū)室，TCaNG在那里解體，同時(shí)釋放出阿霉素和大量鈣離子。當(dāng)他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿中對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行TCaNG測(cè)試時(shí)，ATP和P-糖蛋白的產(chǎn)生都減少了，這使得阿霉素能夠殺死之前對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性的腫瘤細(xì)胞。在荷瘤小鼠身上進(jìn)行測(cè)試時(shí)，經(jīng)過(guò)TCaNG治療的小鼠在治療21天后在腫瘤大小方面明顯比對(duì)照組小，而且無(wú)明顯副作用。

參考資料：

1.Junjie Liu et al. Nanoenabled Intracellular Calcium Bursting for Safe and Efficient Reversal of Drug Resistance in Tumor Cells. Nano Letters, 2020, doi:10.1021/acs.nanolett.0c03042.

2.Calcium bursts kill drug-resistant tumor cells

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/acs-cbk101620.php