衡量醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新，通常使用FDA批準(zhǔn)的新分子實體（NMEs），但這樣的衡量標(biāo)準(zhǔn)，有時看重的卻并不是創(chuàng)新性。

近日，來自于化學(xué)文摘服務(wù)社（CAS）的Todd J. Wills先生與Alan H. Lipkus先生在《美國化學(xué)學(xué)會藥物化學(xué)快報》（ACS Medicinal Chemistry Letters）撰文，提出了基于結(jié)構(gòu)新穎性的小分子與多肽藥物新的創(chuàng)新指標(biāo)，同時分析近年來藥物創(chuàng)新的趨勢。

作者認為，盡管外界對人們對創(chuàng)新危機不乏擔(dān)憂，但在過去的幾十年里，藥物開發(fā)創(chuàng)新已經(jīng)顯著增強，認定首創(chuàng)藥物（pioneers）更有可能成為有前途的新療法的來源。所謂的首創(chuàng)藥物（pioneers），指的是形狀與骨架從未在FDA之前批準(zhǔn)的藥物中出現(xiàn)的分子。對結(jié)構(gòu)創(chuàng)新的基本來源的分析表明，在臨床研究用新藥申請（IND）前5年或更短的時間內(nèi)，首次在化學(xué)物質(zhì)數(shù)據(jù)庫（CAS REGISTRY）中報道的骨架；或在IND時，有50個或更少的化合物填充的骨架上，往往成為首創(chuàng)藥物的主要來源。

圖片來源：參考資料[1]

這是在骨架（scaffold）與形狀（shape）兩個細節(jié)層面上完成的。前者是將結(jié)構(gòu)中所有的無環(huán)側(cè)鏈修剪之后剩余的結(jié)構(gòu)，后者是將所有剩下的原子返回到只是普通的碳原子后的骨架。大多數(shù)被批準(zhǔn)的藥物都有某種類型的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。作者確定了1938年以來FDA批準(zhǔn)的1089個新分子實體（NMEs）的集合。將這些化合物的結(jié)構(gòu)歸結(jié)到三類結(jié)構(gòu)中的一類?！笆讋?chuàng)藥物”（pioneers）是指從未在NME中使用過相關(guān)形狀與骨架的化合物?！岸ň诱摺保╯ettlers）是指那些總體形狀已被使用，但不包括特定骨架的化合物（因此將允許氮分子之類的移動）。而“殖民者”（colonists）則指形狀與骨架已被使用的化合物，只是在側(cè)鏈上有所區(qū)別。

事實上，在治療性創(chuàng)新分子的名單中，“首創(chuàng)藥物”分子并不鮮見，這一點值得肯定。作為合成化學(xué)家，這是大家津津樂道，也樂于見到的量化方式?！笆讋?chuàng)藥物”中，大約有20％會被“定居者”所模仿；而“定居者”分子中，約有20%會被類似的“殖民者”分子所模仿。熟識醫(yī)學(xué)化學(xué)史的學(xué)生，可能會想起1988年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主James Black爵士所講過的：尋找一種新藥的最好方法，是從一種老藥開始！而事實上，從1970年左右到2000年代初，在獲得FDA批準(zhǔn)的新藥中，最多的是“殖民者”結(jié)構(gòu)。但從2000年代初起，“首創(chuàng)藥物”結(jié)構(gòu)開始發(fā)力，確立了前所未有的領(lǐng)先地位。這似乎是由于兩個同時存在的因素共同作用的結(jié)果：“首創(chuàng)藥物”結(jié)構(gòu)的數(shù)量增加（從20世紀(jì)90年代的某個時候開始，就一直在以高低不平的速度開始，現(xiàn)在則以加速方式增加)；而“殖民者”結(jié)構(gòu)的數(shù)量則明顯下降。中間類別的“定居者”化合物，則一直以大致相似的水平在第三位徘徊。

圖片來源：參考資料[1]

在過去的20年里，獲得批準(zhǔn)的“首創(chuàng)性結(jié)構(gòu)”共計248個，文章的兩位作者對這些結(jié)構(gòu)進行了仔細研究。在2000-2004年期間，在獲批的“首創(chuàng)性結(jié)構(gòu)”中，來自于大公司的，占到了43%。但在接下來的每五年時間段內(nèi)，這個數(shù)字都在下降，目前下降到30%。與此同時，大公司的數(shù)量并沒有下降，更多的是來自于大公司體系之外的強勁增長。作者推測，當(dāng)研發(fā)機構(gòu)需要有資源去做真正的新結(jié)構(gòu)時，研發(fā)組織的大小與規(guī)模，可能不像以前那樣具備優(yōu)勢。

圖片來源：參考資料[1]

知名博主Derek Lowe博士認為，因此推測這些事實后邊的原因會很有趣。也許是（之前未在藥物中使用的）構(gòu)建模塊有了更多的商業(yè)選擇？也許是由于易于運行的化學(xué)反應(yīng)（金屬催化的偶聯(lián)劑等）的影響。這些因素似乎最適合產(chǎn)生“定居者”與“殖民者”，但也有可能更容易研究新穎的骨架。

參考資料：

[1] Todd J. Wills, Alan H. Lipkus. Structural Approach to Assessing the Innovativeness of New Drugs Finds Accelerating Rate of Innovation. ACS Medicinal Chemistry Letters. ACS Medicinal Chemistry Letters. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00319

[2] Derek Lowe. New Drugs and New Structures. Sept 23, 2020. Retrieved Sept 24, 2020 from https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/09/23/new-drugs-and-new-structures