在生命過程中，人體的骨組織會(huì)伴隨著成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成和破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收的進(jìn)行而不斷更新，幼年時(shí)新骨形成大于吸收，成年時(shí)兩者趨于平衡，老年時(shí)期則骨吸收明顯大于形成，骨質(zhì)日益疏松，尤其常見于絕經(jīng)后女性和老年男性中。

目前市場(chǎng)上大多數(shù)抗骨質(zhì)疏松的藥物可以抑制骨吸收，但很少有合成代謝藥物可以促進(jìn)骨形成，且多數(shù)具有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加等副作用。因此急需深入了解骨骼發(fā)育和再生的機(jī)制，開發(fā)出更有效且無(wú)副作用的抗骨質(zhì)疏松藥物。

近日，我國(guó)同濟(jì)大學(xué)岳銳教授課題組在《Cell Reports》上發(fā)表最新研究，他們發(fā)現(xiàn)了一種成骨抑制因子即成纖維細(xì)胞活化蛋白（Fap），抑制其活性可以促進(jìn)骨生成并抑制骨吸收，是治療骨質(zhì)疏松癥的新型潛在藥物靶標(biāo)。

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108252

Osteolectin是一種新的成骨生長(zhǎng)因子，可逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨喪失。為了鑒定潛在的成骨調(diào)節(jié)因子，研究人員利用體外表達(dá)的小鼠Osteolectin進(jìn)行免疫沉淀，鑒定出其互作蛋白：成纖維細(xì)胞活化蛋白（Fap）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ap是一種脯氨酸特異性的絲氨酸蛋白酶，與Osteolectin的表達(dá)模式相似，高表達(dá)于軟骨細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）和成骨細(xì)胞等，此外，Osteolectin能夠顯著抑制Fap的蛋白酶活性。

Osteolectin與Fap相互作用，抑制其蛋白酶活性

為了研究Fap在年輕和衰老小鼠的骨骼發(fā)育過程中是否發(fā)揮作用，研究人員分析了8周齡和10月齡的Fap突變型小鼠和對(duì)照的骨表型，發(fā)現(xiàn)Fap對(duì)幼鼠骨骼發(fā)育無(wú)影響，但Fap缺失可以顯著改善小鼠衰老過程中出現(xiàn)的四肢松質(zhì)骨體積減少，使小鼠的松質(zhì)骨礦物質(zhì)沉積率和骨形成率顯著增加，成骨細(xì)胞也呈增加趨勢(shì)，破骨細(xì)胞則顯著減少。

Fap基因缺失可促進(jìn)老齡小鼠成骨

之后，研究人員使用高選擇性Fap抑制劑Ac-Gly-Boro-Pro（FAPi）處理小鼠來(lái)阻斷其Fap的蛋白酶活性，發(fā)現(xiàn)Fap的藥理性抑制也會(huì)在小鼠體內(nèi)促進(jìn)骨形成并抑制骨吸收，增加成骨細(xì)胞數(shù)量，而使破骨細(xì)胞顯著減少。

藥物抑制Fap可促進(jìn)幼鼠成骨

利用轉(zhuǎn)錄組對(duì)Fap的藥理抑制后促進(jìn)骨形成并抑制骨吸收的分子機(jī)制進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)FAPi處理可以促進(jìn)小鼠BMSC增殖，刺激成骨細(xì)胞分化和骨形成的經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的相關(guān)基因顯著上調(diào)，以促進(jìn)骨形成；同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞，使NF-κB信號(hào)通路相關(guān)基因顯著下調(diào)，以抑制骨吸收。

Fap的藥理抑制差異調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化

然后，研究人員構(gòu)建了卵巢切除術(shù)誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥模型小鼠，使用FAPi處理，以測(cè)試FAPi是否可用于治療骨質(zhì)疏松癥。處理35天后，發(fā)現(xiàn)FAPi對(duì)FAP的抑制作用能夠減弱卵巢切除術(shù)引起的骨質(zhì)疏松癥。與對(duì)照相比，F(xiàn)APi處理小鼠的松質(zhì)骨體積數(shù)量和連接密度、以及礦物質(zhì)沉積率和骨形成率均顯著增加，骨吸收得到了抑制。

Fap抑制劑可減輕去卵巢小鼠的骨質(zhì)疏松癥

研究人員還使用模式動(dòng)物斑馬魚測(cè)試了Osteolectin能否作為Fap的內(nèi)源性抑制劑，結(jié)果表明Osteolectin可以作為Fap的內(nèi)源性抑制劑促進(jìn)骨礦化。

簡(jiǎn)而言之，該研究首次鑒定到一類成骨抑制因子成纖維細(xì)胞活化蛋白（Fap），其蛋白酶活性受骨生長(zhǎng)因子Osteolectin抑制，可以作為抗骨質(zhì)疏松藥物靶標(biāo)。而Fap抑制劑的使用可以促進(jìn)骨生成并抑制骨吸收，有望成為一類新型的抗骨質(zhì)疏松藥物！

參考資料：

[1] Identification of Fibroblast ActivationProtein as an Osteogenic Suppressor and Anti-osteoporosis Drug Target