PARP全稱為poly-ADP-ribose polymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，參與了包括DNA修復(fù)、基因組穩(wěn)定性等在內(nèi)的一系列細胞過程。PARP抑制劑已被證明可為腫瘤攜帶BRCA1/2突變或其它同源重組缺陷的癌癥患者帶來顯著的臨床益處。

由于健康細胞內(nèi)存在多條修復(fù)DNA的信號通路，因此僅抑制PARP對其毒性不會太大；但對于某些腫瘤細胞，由于BRCA等特定基因突變會破壞其它DNA修復(fù)通路，因此會對PARP抑制劑格外敏感，這也就是攜帶BRCA突變的卵巢癌和乳腺癌患者更容易獲益于PARP抑制劑的原因。

在過去幾年里，已有4款PARP抑制劑（魯卡帕尼、他拉唑帕尼、奧拉帕利、尼拉帕利）獲監(jiān)管機構(gòu)批準上市。然而，一個不可忽視的問題是，并不是所有攜帶BRCA1/2突變或其它同源重組缺陷的癌癥患者都能響應(yīng)PARP抑制劑，且一些最初響應(yīng)PARP抑制劑的患者通常也會發(fā)展出耐藥性。為了擴大PARP抑制劑的獲益人群和療效，很多團隊在探索聯(lián)合治療策略。

來源：KSQ Therapeutic

10月24日，生物技術(shù)公司 KSQ Therapeutics在第32屆EORTC-NCI-AACR分子靶點及癌癥治療研討會（ENA 2020）上宣布，臨床前數(shù)據(jù)顯示，其領(lǐng)先候選項目KSQ-4279，一款潛力first-in-class 的USP1抑制劑可增強PARP抑制劑的療效。在多種卵巢癌和三陰性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中，KSQ-4279 聯(lián)合PARP抑制劑奧拉帕利（Lynparza ）比單獨使用其中任一種藥物都更加有效。在一些模型中，這種聯(lián)合治療策略還引發(fā)了完全緩解（CR）。

USP1全稱為ubiquitin specific peptidase 1，即泛素特異性肽酶1，是泛素特異性蛋白酶家族的一員，通過使Fanconi Anemia (FA) 和Translesion Synthesis (TLS)通路中的特定蛋白去泛素化來調(diào)控DNA損傷反應(yīng)通路。USP1已被證明可通過促進DNA修復(fù)來幫助癌細胞存活。

CRISPRomics靶點發(fā)現(xiàn)平臺鑒定USP1是一種有吸引力的靶點

KSQ利用公司專有的技術(shù)平臺CRISPRomics發(fā)現(xiàn)了USP1抑制劑KSQ-4279。借助CRISPRomics，研究人員可應(yīng)用CRISPR-Cas9基因編輯分析全基因組，以鑒定治療靶點。KSQ利用該平臺研究了超過600種癌細胞系中的20 000個基因。

KSQ的研究人員在體外評估了KSQ-4279的選擇性和效力，并在體內(nèi)評估了該分子的療效和耐受性。在ENA 2020上，他們分享的主要結(jié)論有以下5點：

1）在BRCA1突變細胞中，KSQ-4279可誘導(dǎo)細胞周期阻滯和DNA損傷，導(dǎo)致細胞凋亡和死亡（下圖）。

2）功能性基因組耐藥篩選表明，USP1抑制劑和PARP抑制劑得分最高的耐藥基因不同（下圖）。

3）在卵巢癌PDX模型中，KSQ-4279單藥治療有效，表現(xiàn)出了劑量依賴性腫瘤生長抑制作用（下圖）。

4）在多個卵巢癌和TNBC PDX模型中，KSQ-4279與PARP抑制劑聯(lián)合使用比單獨使用任何一種藥物都有更顯著的抗腫瘤活性，在PARP抑制劑僅能實現(xiàn)部分腫瘤控制的情況下，聯(lián)合治療導(dǎo)致了持久的腫瘤消退，多個腫瘤模型出現(xiàn)CR（下圖）。

5）初步的安全性數(shù)據(jù)表明，KSQ-4279作為單藥和與奧拉帕尼聯(lián)合使用都具有良好的耐受性，沒有證據(jù)表明存在劑量限制血液系統(tǒng)相關(guān)毒性（下圖）。

在一份聲明中，KSQ的CSO Frank Stegmeier博士表示，這些數(shù)據(jù)提供了令人信服的證據(jù)，證明USP1是一個有吸引力的藥物靶點。與PARP抑制劑相比，KSQ-4279抑制了不同但互補的DNA修復(fù)通路。在BRCA缺陷臨床前模型中，無論是單藥治療，還是與PARP抑制劑奧拉帕利聯(lián)合，KSQ-4279都表現(xiàn)出了劑量依賴性腫瘤生長抑制，顯示出了治療卵巢癌和三陰性乳腺癌(TNBC)的潛力。

KSQ成立于2015年年底，致力于利用其CRISPRomics發(fā)現(xiàn)平臺系統(tǒng)篩選全基因組以鑒定用于腫瘤和自身免疫性疾病治療的最佳靶點。公司在過去幾年里發(fā)展迅速，2017年籌集了7600萬美元，一年后又籌集了8000萬美元用于推進其先導(dǎo)項目。此次獲得的新數(shù)據(jù)使KSQ有信心將KSQ-4279推進臨床試驗，公司希望能夠在明年遞交IND申請。“KSQ-4279很有希望成為一種新型腫瘤靶向治療藥物?！盨tegmeier博士說道。

參考資料：

1# KSQ boosts PARP inhibition in animal models of ovarian and breast cancers with USP1 inhibitor（來源：FierceBiotech）

2# KSQ® Therapeutics Presents First Preclinical Data For KSQ-4279, A Novel USP1 Inhibitor, For The Treatment Of BRCA-Deficient Cancers（來源：公司官網(wǎng)）

3# Development of KSQ-4279 as a first-in-class USP1 inhibitor for the treatment of BRCA-deficient cancers（來源：ENA 2020）

4# USP1 inhibitors show robust combination activity and a distinct resistance profile from PARP inhibitors（來源：ENA 2020）

來源：醫(yī)藥魔方Pro