NADIM研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、單臂、II期臨床研究，在西班牙18家醫(yī)院進(jìn)行。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者為年齡≥18周歲，組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)確認(rèn)的、未經(jīng)治療的IIIa期非小細(xì)胞肺癌患者，患者PS評(píng)分0~1分，且不攜帶EGFR或ALK基因突變。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者接受O藥 (為固定劑量360 mg)聯(lián)合紫杉醇(200 mg/m2)及卡鉑(AUC=5)治療，治療每21天一個(gè)周期，每周期第一天給藥。接受三周期治療后，手術(shù)在最后一個(gè)周期治療結(jié)束后42~49天內(nèi)進(jìn)行。接受手術(shù)治療后3~8周，患者接受O藥術(shù)后維持治療，前4個(gè)月治療劑量修正為240 mg，每?jī)芍芤淮危S后再次修正為480 mg，每四周一次，直至滿12個(gè)月。第1年每3個(gè)月隨訪一次，第2年每4個(gè)月隨訪一次，隨后每6個(gè)月隨訪一次。

從2017年4月至2018年8月，共計(jì)51例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，46例患者入組，所有患者均接受至少1周期的新輔助治療，組成修訂的ITT人群，89%的患者接受手術(shù)，所有的患者均為R0切除，沒(méi)有手術(shù)相關(guān)的死亡出現(xiàn)。41例接受手術(shù)的患者，90%的患者至少接受了1周期的O藥術(shù)后輔助治療，因此納入符合方案集。ITT人群的中位年齡為63周歲，54%的患者PS評(píng)分為1分，57%的患者為腺癌，35%為鱗癌。

中位輔助治療時(shí)間為10.8個(gè)月，29%的患者出現(xiàn)術(shù)后相關(guān)的并發(fā)癥，最常見(jiàn)的并發(fā)癥為呼吸道感染、心律失常及支氣管瘺。數(shù)據(jù)截止時(shí)間為2020年1月，85%的患者仍然存活或疾病未見(jiàn)復(fù)發(fā)。中位隨訪時(shí)間為24個(gè)月，在修訂的ITT人群或符合方案集人群中，中位OS均未達(dá)到。

在修正的ITT人群中，12個(gè)月PFS率為95.7%，18個(gè)月PFS率為87%，24個(gè)月的PFS率為77.1%，符合方案集人群中，12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月的PFS率分別為100%、91.9%和87.9%。

在修正的ITT人群中，12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月的OS率分別為97.8%、93.5%和89.9%，在符合方案集人群中，12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月的OS率分別為100%、97.3%和97.3%。接受術(shù)后輔助O藥治療的患者中，89%的患者無(wú)疾病復(fù)發(fā)的相關(guān)表現(xiàn)。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在O藥治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步聯(lián)合鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療作為IIIa期患者的新輔助治療手段是可行的。新輔助免疫聯(lián)合化療有可能將部分III期患者變?yōu)榭芍斡约膊　?

CheckMate-816研究：O藥+化療對(duì)比化療的III期研究達(dá)到pCR終點(diǎn)

Checkmate-816是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心的III期臨床研究，旨在評(píng)估與單用化療相比，O藥聯(lián)合化療用于可切除非小細(xì)胞肺癌患者新輔助治療的療效。在主要分析中，358例患者在術(shù)前隨機(jī)接受O藥（360 mg）聯(lián)合基于組織學(xué)分型的含鉑雙藥化療（每3周一次，最多3個(gè)周期），或者單用含鉑雙藥化療（每3周一次，最多3個(gè)周期）。主要研究終點(diǎn)是病理完全緩解（pCR）和無(wú)事件生存期（EFS），關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、主要病理緩解（MPR），以及至死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間。

結(jié)果顯示，研究達(dá)到了pCR（病理學(xué)完全緩解）主要終點(diǎn)：與術(shù)前接受化療作為新輔助治療的患者組相比，術(shù)前接受O藥+化療作為新輔助治療的患者組有更高比例的患者在手術(shù)切除組織中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的跡象。該研究中，O藥聯(lián)合化療的安全性與先前報(bào)道的NSCLC研究一致。

上述陽(yáng)性結(jié)果標(biāo)志著：在可切除性NSCLC的3期試驗(yàn)中，首次有一款基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合療法與化療相比作為新輔助治療具有更高的療效。

NADIM和Checkmate816研究的雙陽(yáng)數(shù)據(jù)連曝，正式開(kāi)啟了早期肺癌免疫輔助的大門(mén)，為可手術(shù)肺癌患者提供了更優(yōu)質(zhì)的治療方案，帶來(lái)更長(zhǎng)的無(wú)病生存和治愈可能。

CheckMate 577研究：納武利尤單抗術(shù)后輔助治療食道或胃食道交界性癌獲陽(yáng)性！

CheckMate-577是一項(xiàng)III期、隨機(jī)、多中心、雙盲臨床研究，旨在評(píng)估用于新輔助放化療（CRT）后手術(shù)治療未達(dá)病理完全緩解的食管癌及胃食管連接部癌患者，O藥作為輔助治療的療效情況。研究的主要終點(diǎn)為無(wú)病生存期（DFS），次要終點(diǎn)為總生存期（OS）。在接受新輔助放化療和腫瘤完全切除術(shù)后，患者被隨機(jī)分配至安慰劑組或O藥組，O藥組患者接受O藥240mg，每2周靜脈滴注一次，連續(xù)用藥16周后，序貫O藥480mg，每4周靜脈滴注一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

主要終點(diǎn)分析顯示，O藥對(duì)比安慰劑組顯著延長(zhǎng)DFS，降低31%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，兩組的中位DFS分別為22.4個(gè)月 vs 11.0個(gè)月（HR 0.69，95% CI：0.56~0.86；P=0.0003）。亞組分析顯示，在預(yù)先設(shè)定的亞組中，所有亞組患者觀察到一致的DFS獲益。

這一研究首次在接受過(guò)新輔助放化療后的可切除食道或胃食道交界性癌患者中觀察到O藥用于輔助治療的價(jià)值，O藥輔助治療有望成為這類(lèi)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

CheckMate 649研究：O藥聯(lián)合化療一線晚期治療食道癌，結(jié)果達(dá)預(yù)設(shè)終點(diǎn)

CheckMate 649研究探討了O藥聯(lián)合FOLFOX或XELOX化療一線治療晚期食道或胃食道交界性癌的一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)的三期研究，研究中將患者隨機(jī)分入聯(lián)合治療組和單純化療組，最終結(jié)果顯示：主要研究終點(diǎn)OS上，聯(lián)合治療組為14.4個(gè)月，對(duì)照組為11.1個(gè)月，HR=0.71，P＜0.0001，達(dá)到研究終點(diǎn)；另一個(gè)主要研究終點(diǎn)PFS分別為7.7:6.8月，HR=0.77，同樣達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)。

免疫時(shí)代的無(wú)限希望仍在繼續(xù)，O藥在術(shù)前新輔助治療和術(shù)后輔助治療上的潛力，還有更多值得我們期待挖掘，相信幾年之后，腫瘤治療將迎來(lái)全新的變革！

參考文獻(xiàn)：

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2. Shu CA, Gainor JF, Awad MM, Chiuzan C, Grigg CM, Pabani A, Garofano RF, Stoopler MB, Cheng SK, White A, Lanuti M, D'Ovidio F, Bacchetta M, Sonett JR, Saqi A, Rizvi NA. Neoadjuvant atezolizumab and chemotherapy in patients with resectable non-small-cell lung cancer: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):786-795. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30140-6. Epub 2020 May 7. PMID: 32386568.

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