美國 FDA 于 10 月 27 日發(fā)布了《ANDA 提交中參照已獲批藥品》的定稿指南，定稿了 2017 年發(fā)布的指南草案，向簡化新藥申請人（ANDA）提供了有關(guān)如何識別參照藥品（RLD）和參照標準品（reference standard）的更多詳細信息，以及構(gòu)成 ANDA 提交依據(jù)的基礎(chǔ)。

FDA 在澄清如何確定提交依據(jù)和參照標準品，以及如何確定參照藥品時，F(xiàn)DA 承認“各種因素導致利益相關(guān)者對這些術(shù)語的含義以及 ANDA 申請人應如何使用它們感到困惑?！痹斐苫靵y的因素包括許多已獲批藥品已經(jīng)停產(chǎn)的事實，以及橙皮書中如何確定參照標準品。

FDA 表示，“指南旨在通過解釋這些術(shù)語的含義并弄清它們之間的差異來解決混淆。指南提供了有關(guān)申請人如何在 ANDA 中準確使用這些術(shù)語，人們?nèi)绾紊暾?FDA 對 RLD 的指定，以及如何申請 FDA 選擇參照標準品的建議?！倍ǜ逯改习瑢χ改喜莅傅囊恍┏吻澹珱]有實質(zhì)性更改。指南是 FDA“藥品競爭行動計劃”的一部分，該計劃旨在刺激價格可負擔的藥品的競爭，增加可及性。

相關(guān)概念：

參照產(chǎn)品（RLD）：ANDA 申請人對其申報的仿制藥在活性成分、劑型、給藥途徑、規(guī)格、標簽和使用條件等方面必須證明與之一致的上市藥品。RLD 必須是原研新藥或 505(b)(2) 新藥。

FDA 在指南中尤為強調(diào)，關(guān)于相同標簽要求，除了 FD&C 法案和 FDA 法規(guī)允許的差異外，仿制藥必須具有與 RLD 相同的標簽。因此，ANDA 申請人必須將其擬申報產(chǎn)品的標簽與 RLD 的標簽相比對，即使 FDA 已經(jīng)選擇了用于體內(nèi)生物等效性研究的新參照標準品。類似地，在評估藥品配方和非活性成分時，ANDA 申請人必須將其擬申報仿制藥與 RLD 的配方相比對，而不是參照標準品的配方。

參照標準品（reference standard）：是 FDA 選擇的，ANDA 申請人必須在所需體內(nèi)生物等效性研究中使用的用于建立其產(chǎn)品生物等效性的上市藥品。參照標準品通常是 RLD，但如果原始 RLD 不再上市銷售，則參照標準品不同于 RLD。在某些情況下，F(xiàn)DA可能會指定一個之前獲批的參照 RLD 的 ANDA 產(chǎn)品作為參照標準品。

FDA 選擇一般選擇單一參照標準品，以確保仿制藥與其 RLD 之間和其它仿制藥之間最大程度的一致性。FDA通常選擇具有多個獲批規(guī)格的產(chǎn)品的最高規(guī)格作為參照標準品。如果藥品被批準用于多種規(guī)格，但FDA只選擇了其中一個規(guī)格作為參照標準品，如果在特定的檢測中使用該產(chǎn)品是得到科學支持的，那么申請人可以使用其它獲批規(guī)格用于檢測除體內(nèi)生物等效性測試之外的測試（例如，支持這些未被選為參照標準品的規(guī)格批準的溶出度檢測）。

簡而言之，參照標準品通常是 RLD 但并不總是 RLD。參照標準品的唯一目的是建立體內(nèi)生物等效性 , 而除此之外的擬申報仿制藥的其它所有方面的等效必須仍是與RLD比照。

定稿指南的一個很大變化是，“可以向 FDA 提交受控函而不是公民請愿，來要求 FDA 將另一種上市藥品指定為 RLD”。另外 , 定稿指南的腳注中還包含了一些重要信息，包括 , 如果在市場上沒有實際的 RLD 品牌產(chǎn)品，那么 ANDA 申請人可在生物等效性研究中使用 RLD 的授權(quán)仿制藥版本作為參照標準品。