第62屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)將于2020年12月5至8日舉行。根據(jù)ASH年會(huì)摘要及公開資料，來(lái)自百濟(jì)神州、和黃醫(yī)藥、亞盛醫(yī)藥、諾誠(chéng)健華、亙喜生物、傳奇生物等中國(guó)公司的眾多創(chuàng)新療法也即將在本次大會(huì)上亮相。這些產(chǎn)品包括BTK抑制劑、PD-1單抗、PI3Kδ抑制劑、BCR-ABL抑制劑、雙靶向CAR-T療法等等。今日，我們將節(jié)選部分即將亮相2020年ASH年會(huì)的產(chǎn)品，看看它們都取得了哪些新進(jìn)展。

1、百濟(jì)神州：澤布替尼、替雷利珠單抗

作用機(jī)制/靶點(diǎn)：BTK抑制劑、PD-1單抗

適應(yīng)癥：邊緣區(qū)淋巴瘤、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤等

百濟(jì)神州將公布五項(xiàng)關(guān)于澤布替尼和替雷利珠單抗的相關(guān)研究數(shù)據(jù)。澤布替尼是一款BTK抑制劑，已在美國(guó)獲批治療成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，在中國(guó)獲批治療成人慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）以及MCL患者。替雷利珠單抗是一款PD-1單抗，已在中國(guó)獲批用于霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌。

一項(xiàng)關(guān)于澤布替尼的2期、多中心、單臂研究MAGNOLIA的結(jié)果將以口頭報(bào)告的形式在本次會(huì)議上公布。MAGNOLIA研究旨在需要全身性治療的復(fù)發(fā)/難治性邊緣區(qū)淋巴瘤成年患者中評(píng)估澤布替尼的療效。初步結(jié)果表明：澤布替尼在這類患者中具有良好的療效和安全性，研究者評(píng)估的客觀緩解率（ORR）為60％。中位反應(yīng)時(shí)間（DoR）和中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）尚未達(dá)到。

值得一提的是，百濟(jì)神州還將展示關(guān)于PD-1單抗替雷利珠單抗作用機(jī)制的一項(xiàng)研究結(jié)果。在一項(xiàng)中國(guó)復(fù)發(fā)/難治經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的2期研究中，替雷利珠單抗的總有效率為87.1%，其中完全緩解（CR）高達(dá)62.9%，且耐受性普遍良好。即將在ASH上公布的研究探索了替雷利珠單抗的作用機(jī)制及其對(duì)復(fù)發(fā)/難治性cHL患者高CR的可能原因。

探索研究結(jié)果顯示：無(wú)論在cHL腫瘤微環(huán)境中表達(dá)FcγR1的巨噬細(xì)胞表達(dá)量如何，替雷利珠單抗均顯示出較高的CR，這可能是其工程改造的Fc區(qū)的功能性結(jié)果，并且可能使其作用機(jī)制與其他抗PD-1藥物區(qū)別開來(lái)；微環(huán)境中CD8 + T細(xì)胞表達(dá)量和腫瘤炎癥基因標(biāo)記可能與替雷利珠單抗治療cHL患者的CR率較高有關(guān)。

2、和黃醫(yī)藥：HMPL-689

藥物作用機(jī)制/靶點(diǎn)：選擇性口服磷脂酰肌醇3-激酶亞型δ抑制劑（PI3Kδ）

適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤

HMPL-689是一種新型、選擇性的口服PI3Kδ異構(gòu)體抑制劑。PI3Kδ是B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路中的關(guān)鍵組成部分。在臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究中，已證實(shí)HMPL-689具有良好的口服吸收、適度的組織分布和低清除率。

在此次ASH大會(huì)上，和黃醫(yī)藥將報(bào)道HMPL-689首個(gè)1期劑量遞增臨床試驗(yàn)的初步分析結(jié)果。該產(chǎn)品在療效可評(píng)估的51例復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者中ORR達(dá)到52.9％（27/51），其中包括6例CR，21例部分緩解（PR）。中位反應(yīng)時(shí)間（TTR）和DoR分別為3.5個(gè)月和6.4個(gè)月。

注：CLL/SLL為慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤，MZL為邊緣區(qū)淋巴瘤，F(xiàn)L為濾泡性淋巴瘤，MCL為套細(xì)胞淋巴瘤，DLBCL為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，HL為霍奇金淋巴瘤

▲HMPL-689用于不同復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者的主要療效（數(shù)據(jù)截止至2020年6月30日）

研究結(jié)論顯示，HMPL-689具有良好的耐受性，已選擇30mg每日一次的HMPL-689推薦作為2期推薦劑量（RP2D）。同時(shí)，HMPL-689在復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者中表現(xiàn)出與劑量成比例的藥代動(dòng)力學(xué)特征，可控制的毒性分布以及有希望的單藥臨床活性。目前，HMPL-689在中國(guó)開展的1/1b期臨床試驗(yàn)已擴(kuò)展至惰性非霍奇金淋巴瘤的多個(gè)亞型。與此同時(shí)，和黃醫(yī)藥已在美國(guó)和歐洲啟動(dòng)了1/1b期臨床試驗(yàn)，并正在招募患者。

3、亞盛醫(yī)藥：HQP1351

藥物作用機(jī)制/靶點(diǎn)：第三代BCR-ABL抑制劑

適應(yīng)癥：伴有T315I突變的TKI耐藥的慢性髓性白血?。–ML）

HQP1351是亞盛醫(yī)藥在研原創(chuàng)1類新藥，為口服第三代BCR-ABL抑制劑，靶向包括T315I突變?cè)趦?nèi)的多種BCR-ABL突變體，用于治療耐藥性CML患者。根據(jù)亞盛醫(yī)藥新聞稿，HQP1351是中國(guó)首個(gè)三代BCR-ABL靶向耐藥CML治療藥物。本次入選ASH口頭報(bào)告的是HQP1351兩項(xiàng)關(guān)鍵性注冊(cè)2期臨床研究結(jié)果，均為針對(duì)伴有T315I突變的TKI耐藥CML患者。

其中，CC201研究共納入41例慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）患者，在7.9個(gè)月的中位隨訪期內(nèi)，3個(gè)月和6個(gè)月的平均PFS分別為100％和96.7％。在基線時(shí)沒有完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）的31位可評(píng)估患者中，96.8％達(dá)到了CHR。在基線時(shí)沒有完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）的41位可評(píng)估患者中，75.6％實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR），48.8％達(dá)到了主要分子反應(yīng)（MMR）。

注：CHR為完全血液學(xué)反應(yīng)，MCyR為細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，CCyR為完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，MMR為主要分子反應(yīng)

▲CC201和CC202兩項(xiàng)研究的主要療效結(jié)果

CC202研究共納入23例慢性髓性白血病加速期（CML-AP）患者，在8.2個(gè)月的中位隨訪期中，3個(gè)月和6個(gè)月的平均PFS分別為100％和95.5％。在23位療效可評(píng)估的患者中，78.3％患者達(dá)到了主要血液學(xué)反應(yīng)（MaHR），52.2％患者達(dá)到了MCyR，26.1％達(dá)到了MMR。

這兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，HQP1351在伴有T315I突變的TKI耐藥的CML-CP及CML-AP患者中均具有良好的療效及耐受性。目前，該產(chǎn)品已在中國(guó)提交新藥上市申請(qǐng)，且已被納入優(yōu)先審評(píng)。在美國(guó)，HQP1351于今年5月接連獲得FDA授予的孤兒藥資格和快速通道資格。此外，該產(chǎn)品已在中國(guó)啟動(dòng)針對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）患者的1b期臨床試驗(yàn)。

4、諾誠(chéng)健華：奧布替尼

作用機(jī)制/靶點(diǎn)：BTK抑制劑

適應(yīng)癥：慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤等

奧布替尼是諾誠(chéng)健華開發(fā)的一款具高度靶標(biāo)選擇性的新型BTK抑制劑，擬用于治療B細(xì)胞淋巴瘤及自身免疫性疾病。目前，奧布替尼正在中國(guó)及美國(guó)進(jìn)行多中心、多適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，研究其作為單藥及聯(lián)合用藥的療效和安全性。在中國(guó)，奧布替尼已分別提交治療復(fù)發(fā)/難治慢性CLL/SLL、復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤兩個(gè)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，并被納入優(yōu)先審評(píng)。本屆會(huì)議上，諾誠(chéng)健華將以海報(bào)的形式展示奧布替尼的多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)。

在一項(xiàng)開放性、多中心的2期研究中，研究人員評(píng)估了奧布替尼在中國(guó)復(fù)發(fā)/難治MCL患者中的持續(xù)療效和長(zhǎng)期安全性。結(jié)果顯示：87例(87.9%)患者實(shí)現(xiàn)ORR，93.9%患者實(shí)現(xiàn)疾病控制；DoR未達(dá)到，12個(gè)月的DoR率為73.7%，12個(gè)月的PFS和OS率分別為70.8%和88.7%。研究認(rèn)為：奧布替尼治療復(fù)發(fā)/難治MCL患者顯示出持續(xù)的療效，且表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性。奧布替尼單藥治療復(fù)發(fā)/難治CLL/SLL中國(guó)患者的2期研究更新數(shù)據(jù)也顯示：奧布替尼具有較高的CR率、持久的反應(yīng)和改善的安全性。

此外，研究人員還根據(jù)5項(xiàng)正在B細(xì)胞惡性腫瘤中進(jìn)行的臨床研究數(shù)據(jù)，分析了奧布替尼安全性。研究認(rèn)為：奧布替尼在長(zhǎng)期治療中顯示出優(yōu)異的安全性和對(duì)各種B細(xì)胞惡性腫瘤的耐受性。

5、亙喜生物：GC022F、GC012F

藥物作用機(jī)制/靶點(diǎn)：抗CD19/CD22雙靶向CAR-T，抗BCMA/CD19雙靶向CAR-T

適應(yīng)癥：B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL），復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）

根據(jù)亙喜生物早前發(fā)布的新聞稿，單一抗原CAR-T細(xì)胞已顯示出顯著的療效。然而，臨床試驗(yàn)中觀察到大量患者仍存在抗原逃逸和復(fù)發(fā)率高等問題。為此，亙喜生物基于其FasTCAR平臺(tái)，設(shè)計(jì)了兩種不同的CAR結(jié)構(gòu)，分別是靶向CD19和CD22的GC022，以及靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）和CD19的GC012，它們單次可進(jìn)行雙重轉(zhuǎn)導(dǎo)。

本次ASH大會(huì)上，亙喜生物將發(fā)表兩份口頭報(bào)告。新聞稿顯示，兩個(gè)項(xiàng)目的臨床進(jìn)展體現(xiàn)了FasTCAR平臺(tái)技術(shù)能夠賦予CAR-T細(xì)胞更好的擴(kuò)增效力，提高殺傷效應(yīng)，并且能夠大幅節(jié)省生產(chǎn)時(shí)間（CAR-T細(xì)胞能在次日收獲）和生產(chǎn)成本，未來(lái)將有望服務(wù)于更廣大的患者人群。

其中，一項(xiàng)是GC022F治療B-ALL的1期臨床研究。結(jié)果表明，與傳統(tǒng)的雙重CAR-T細(xì)胞相比，通過FasTCAR?技術(shù)可以在24小時(shí)內(nèi)成功生產(chǎn)抗CD19/CD22雙靶向CAR-T細(xì)胞，且表型更加年輕和更少T細(xì)胞衰竭，在異種移植小鼠模型中也顯示出更好的功效。臨床數(shù)據(jù)表明，GC022F在治療CD19 + CD22 + B-ALL患者方面是安全有效的。

注：GC022F為使用新型FasTCAR?平臺(tái)生產(chǎn)的CAR-T細(xì)胞，GC022C為通過常規(guī)過程生產(chǎn)的CD19/CD22雙靶向CAR-T細(xì)胞

▲GC022F注射后不同時(shí)期（天）患者存活率

另一項(xiàng)是GC012F用于R/R MM患者的首次人體試驗(yàn)（FIH）多中心臨床研究。早期結(jié)果顯示，截至2020年7月17日，在所有劑量水平下16例患者中有15例對(duì)治療有反應(yīng)，ORR達(dá)到93.8％，最早的反應(yīng)在第28天觀察到。同時(shí)，數(shù)據(jù)顯示候選藥活性非常有前景，在R/R MM患者中具有良好的安全性。

6、傳奇生物/楊森（Janssen）公司

作用機(jī)制/靶點(diǎn)：CAR-T療法

適應(yīng)癥：多發(fā)性骨髓瘤（MM）

傳奇生物和楊森公司合作開發(fā)的LCAR-B38M（JNJ-68284528）是一款靶向BCMA的CAR-T療法。該產(chǎn)品已被美國(guó)FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于治療經(jīng)治多發(fā)性骨髓瘤患者。在中國(guó)，LCAR-B38M也已被納入突破性治療品種，單藥治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。本屆年會(huì)上，研究人員公布了多項(xiàng)該在研療法的最新數(shù)據(jù)。

細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）是CAR-T治療的主要副作用，需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)和管理。在一項(xiàng)名為CARTITUDE-1的1b/2期試驗(yàn)中，研究人員評(píng)估了LCAR-B38M治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的效果。研究顯示：在大多數(shù)患者中，接受LCAR-B38M治療后的CRS評(píng)分較低且可以控制。

此外，來(lái)自CARTITUDE-1的1b/2期初步數(shù)據(jù)表明，在經(jīng)過大量預(yù)處理的多發(fā)性骨髓瘤患者中，一次低劑量的LCAR-B38M輸注可導(dǎo)致早期、深度和持久反應(yīng)，其安全性與在中國(guó)患者中開展的LEGEND-2研究一致。LCAR-B38M在其他多發(fā)性骨髓瘤人群中的進(jìn)一步研究正在進(jìn)行中。

可以看到，越來(lái)越多的中國(guó)本土企業(yè)研發(fā)的產(chǎn)品進(jìn)入ASH這一國(guó)際盛會(huì)。我們也期待在大會(huì)上看到更多的重磅研究和積極結(jié)果，希望研發(fā)人員的辛勤努力，可以為遭受疾病折磨的患者帶來(lái)更多治療方案。

參考資料：

[1]第62屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)摘要. Retrieved Nov 09，2020, From https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/start.html

[2]百濟(jì)神州將在第62屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布百悅澤®（澤布替尼）及百澤安®（替雷利珠單抗）相關(guān)數(shù)據(jù). Retrieved Nov 05，2020, From https://www.prnasia.com/story/297499-1.shtml

[3]諾誠(chéng)健華將在第62屆美國(guó)血液學(xué)協(xié)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布奧布替尼最新臨床數(shù)據(jù). Retrieved Nov 05，2020, From https://cn.innocarepharma.com/cn/media/press-release/20201106/

[4]和黃醫(yī)藥于第62屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)公布HMPL-689臨床數(shù)據(jù). Retrieved Nov 05，2020, from https://www.chi-med.com/sc/chi-med-highlights-hmpl-689-clinical-data-to-be-presented-at-the-62nd-ash-annual-meeting/

[5]【2020 ASH】亞盛醫(yī)藥抗耐藥白血病新藥HQP1351（奧瑞巴替尼）臨床進(jìn)展第三次入選美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)口頭報(bào)告. Retrieved Nov 09，2020, from https://www.prnasia.com/story/297792-1.shtml

[6]亙喜生物宣布將在2020年美國(guó)血液病學(xué)會(huì) (ASH) 年會(huì)暨展覽會(huì)上發(fā)表兩份口頭報(bào)告. Retrieved Nov 06，2020, from https://www.prnasia.com/story/297541-1.shtml