國(guó)際三家血友病組織近日宣布，由于在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了新的副作用，賽諾菲暫停了其與Alnylam合作研究的“RNA-沉默”血友病療法fitusiran的研發(fā)計(jì)劃。

根據(jù)世界血友病聯(lián)合會(huì)、歐洲血友病聯(lián)盟和美國(guó)國(guó)家血友病基金會(huì)11月6日發(fā)表的聯(lián)合聲明，賽諾菲在“發(fā)現(xiàn)新的不良事件”后，自愿將全球研究暫時(shí)擱置。

Fitusiran是一種每月一次、皮下注射的研究性非因子替代療法，它使用一種稱為小干擾RNA（siRNA）的干擾機(jī)制（有時(shí)也稱為沉默RNA）來(lái)靶向并減少AT，從而促進(jìn)血友病A或B的患者有足夠的凝血酶生成，以恢復(fù)止血和防止出血。Alnylam公司使用其ESC-GalNAc共軛技術(shù)開發(fā)了該療法，且使皮下給藥具有更高的效力和耐久性。此外，也有潛力用于治療其他罕見的出血性疾病。

由于安全原因，這已經(jīng)不是賽諾菲第一次暫停fitusiran的研究了。2017年，一名血友病A患者在一項(xiàng)2期研究中死于血栓事件或血凝塊后，fitusiran研發(fā)遭遇美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）的臨床叫停。Alnylam在試驗(yàn)中暫停了患者給藥，并制定了一項(xiàng)策略，以改善安全性監(jiān)測(cè)，降低致命血栓影響更多患者的風(fēng)險(xiǎn)。

但2017年12月中旬，賽諾菲和Alnylam宣布，美國(guó)FDA批準(zhǔn)fitusiran研究的方案修訂和其他更新的臨床資料，允許重啟fitusiran針對(duì)血友病患者的臨床研究，包括2期開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究和3期研究計(jì)劃ATLAS。

2018年，賽諾菲獲得了fitusiran的全球?qū)＠麢?quán)，當(dāng)時(shí)這家法國(guó)制藥公司和Alnylam重組了一項(xiàng)開發(fā)協(xié)議，此前的開發(fā)協(xié)議中fitusiran和現(xiàn)已獲批針對(duì)淀粉樣變性的藥物Onpattro（patirsiran）是按地域劃分的營(yíng)銷權(quán)利。此后，賽諾菲旗下部門Genzyme專注于開發(fā)fitusiran治療血友病A和B。

臨床1期研究表明，fitusiran可降低抗凝血酶（AT）水平，并且在沒(méi)有抑制劑的A型和B型血友病患者中增加了凝血酶（thrombin）的產(chǎn)生。之后的2期研究表明，在替代因子或旁路藥物的共同給藥期間，fitusiran的安全性和耐受性數(shù)據(jù)同樣令人鼓舞，并且沒(méi)有血栓栓塞事件發(fā)生。

2019年8月，fitusiran的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得了CDE的默示許可，用于治療有或沒(méi)有抑制性抗體的A型或B型血友病成年患者和12歲及以上青少年患者，以預(yù)防或減少出血的發(fā)生頻率。

今年6月，賽諾菲在世界血友病聯(lián)合會(huì)網(wǎng)絡(luò)峰會(huì)上發(fā)布最新報(bào)告，分享了針對(duì)fitusiran療效和安全性的2期開放標(biāo)簽延伸（OLE）研究的中期分析結(jié)果，34名曾經(jīng)參與過(guò)fitusiran研究的中重度血友病A和B患者每月接受固定劑量50毫克或80毫克fitusiran治療，隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4.7年，中位暴露時(shí)間為2.6年。結(jié)果顯示，無(wú)論是否使用抑制劑，患者抗凝血酶水平持續(xù)降低（較基線降低約75%），導(dǎo)致凝血酶峰值中位數(shù)位于健康志愿者觀察到的范圍下限。整體平均年化出血率（ABR）降低，為0.84。研究前接受預(yù)防性治療的患者的平均ABR值為2.0，先前需要治療的患者的平均ABR值為12.0。這強(qiáng)化了fitusiran在近5年時(shí)間內(nèi)持續(xù)恢復(fù)止血平衡和降低ABR的潛力。

然而命運(yùn)多舛的fitusiran在即將接近勝利的研究中，再次遭遇安全問(wèn)題困境。據(jù)悉，最新的研究暫停因?yàn)樾碌牟涣际录l(fā)生，但賽諾菲尚未公布不良事件的具體情況。但如果fitusiran未來(lái)能順利獲批，安全性也將是賽諾菲及外界需要時(shí)時(shí)關(guān)心的問(wèn)題。

參考來(lái)源：

1.Sanofi, Alnylam's hemophilia med fitusiran is on hold—again

2.Sanofi announces positive long-term efficacy and safety data for fitusiran from interim analysis of Phase 2 extension study in people with hemophilia A and B, with or without inhibitors

3.Global Dosing Hold in Fitusiran Trials Initiated by Sanofi Genzyme to Investigate New Adverse Events